【原】可治性罕見病—瓜氨酸血癥

baby諾安 2020-11-02

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瓜氨酸血癥

一、疾病概述

瓜氨酸血癥(citrullinemia)是由于9號染色體上精氨琥珀酸合成酶(argininosuccinatesynthase，ASS)缺陷，導(dǎo)致血氨合成尿素異常，引起血瓜氨酸濃度顯著升高，是一種尿素循環(huán)障礙性疾病，屬于常染色體隱性遺傳。瓜氨酸血癥包括兩種類型：瓜氨酸血癥Ⅰ型( citrullinemia type I)和瓜氨酸血癥Ⅱ(citrullinemia type Ⅱ)。其發(fā)病率極低，我國發(fā)病率大約為1/70 000^[1]，日本發(fā)病率約為1/23萬～1/10萬^[²^]。

二、臨床特征

1、瓜氨酸血癥Ⅰ型

瓜氨酸血癥Ⅰ型，也稱為典型瓜氨酸血癥。發(fā)病時間差異較大，可在生后數(shù)天發(fā)病，也可在兒童期后成年期發(fā)病。在嬰兒期，一般癥狀主要表現(xiàn)喂食欠佳、嘔吐、嗜睡、焦躁不安、呼吸急促等，病情變化快．可以出現(xiàn)嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。在兒童或成人時期，臨床癥狀不明顯，甚至無異常。

2、瓜氨酸血癥Ⅱ型

瓜氨酸血癥Ⅱ型主要是由于體內(nèi)希特林( Citrin)蛋白功能缺乏所引起，可以細(xì)分為新生兒期發(fā)作型 (neonatal hepatitis associated with choletasis; NICCD)及成人期發(fā)作型(adult-onset typen citrullinemia)^[3]。新生兒期發(fā)作型主要臨床表現(xiàn)在出生1～5個月出現(xiàn)膽汁淤積性黃疸，肝臟功能異常，伴發(fā)多種高氨基酸血癥、半乳糖血癥及脂肪肝等癥狀^[^4]。嚴(yán)重者可出現(xiàn)生長遲緩、異常出血、貧血、低血糖、肝臟腫大，甚至肝衰竭。

三、診斷

1、瓜氨酸血癥I型

診斷方法包括檢驗血中血氨值及其他相關(guān)氨基酸與肝功能檢查。確診方法為檢測肝臟細(xì)胞或成纖維細(xì)胞中的精氨酰琥珀酸合成酶活性。

2、瓜氨酸血癥Ⅱ型

診斷方法包括檢驗血氨水平及其他相關(guān)氨基酸與肝功能檢查。目前可行基因檢查以確定診斷，約有80%的個案可以找到基因突變位點。

四、鑒別診斷

1、新生兒肝炎

包括乙型肝炎病毒、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒、柯薩奇病毒和風(fēng)疹病毒等所引起的肝炎。起病較緩，常在生后數(shù)天至數(shù)周內(nèi)出現(xiàn)黃疸，持續(xù)時間較長，可伴有食欲缺乏、惡心、嘔吐、消化不良、體重不增等癥狀。大便顏色變淺，尿色深黃。肝臟輕度至中度腫大，質(zhì)稍硬。少數(shù)脾臟亦大。中毒性肝炎常有感染病灶和全身中毒癥狀。一般采用血清學(xué)檢測病毒抗體，明確診斷。

2、先天性膽道閉管

主要為肝內(nèi)外膽管出現(xiàn)阻塞，并可導(dǎo)致淤膽性肝硬化先天性膽道閉鎖，終末易出現(xiàn)肝功能衰竭。在存活出生嬰兒，其發(fā)病率為1：8 000～1：14 000，但地區(qū)和種族有較大差異。一般為足月兒，出生時糞便色澤正常，黃疸一般于出生后2～3周出現(xiàn)，并持續(xù)加重，糞便變成棕黃、淡黃米色，最后成陶土樣灰白色。尿色較深，肝大，脾臟質(zhì)地堅硬。血清總膽紅素增高，堿性磷酸酶異常高值對診斷有參考價值。腹部彩超或膽道造影檢查可以明確診斷。

五、治療

1、瓜氨酸血癥Ⅰ型

特殊藥物干預(yù)，促進(jìn)血氨排出，降低血氨濃度。無法以藥物降低過高的血氨時，可進(jìn)行血液透析。其他包括飲食干預(yù)，限制蛋白質(zhì)攝取，給予特殊奶粉補(bǔ)充等，應(yīng)定期監(jiān)測血氨^[5]。

2、瓜氨酸血癥Ⅱ型

多數(shù)新生兒期發(fā)作型患者，補(bǔ)充脂溶性維生素及無乳糖并宮含中鏈脂肪( middle-chain triglycerides；MCT)的特殊奶粉，一般需要治療12個月，能有效改善癥狀。極少數(shù)患者無須特殊治療，癥狀也能逐漸改善。成人期發(fā)作型患者可采用肝臟移植治療，減少高氨血癥發(fā)生，糾正氨基酸代謝異常^[5]。

六、典型病例

患兒，男，3個月，因“皮膚鞏膜黃染2個月余”就診?；純荷?/span>20余天，皮膚出現(xiàn)黃染，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，診斷為：①嬰兒肝炎綜合征；②代謝性肝病。給予谷胱甘肽（阿拓莫蘭）護(hù)肝、更昔洛韋抗病毒、補(bǔ)充維生素及利膽（茵梔黃）治療，未見好轉(zhuǎn)，為進(jìn)一步治療就診于本院，以“嬰兒肝炎綜合征，，收住院。患兒起病來，精神、食欲、睡眠可，大便淺黃，小便色黃。體格檢查：全身皮膚及鞏膜中度黃染；淺表淋巴結(jié)未觸及與腫大；咽不紅，扁桃體無腫大，頸軟；雙肺呼吸音清，未聞及濕噦音；心音有力，律齊，未聞及雜音；腹軟，臍部稍隆起，肝肋下4 cm，質(zhì)中，脾肋下2 cm；四肢脊柱未見異常。輔助檢查：肝功能：ALT 62 U/L，AST 121 U/L“總膽紅素156.1 mmol/L，直接膽紅素77.6 mmol/L；乙肝表面抗原（一），CMV - IgM(+)。肝膽胰CT掃描顯示：脂肪肝，胰腺未見明顯異常密度灶，膻囊未見明顯異常結(jié)石影'肝內(nèi)外膽管、胰管無擴(kuò)張。心臟彩超檢查顯示無明顯異常。診斷：①嬰兒肝炎綜合征；②臍疝。給予護(hù)肝、利膽治療。進(jìn)一步完善血氨、血氨基酸、血生化、尿有機(jī)酸等檢測。檢測結(jié)果顯示：血氨111.0 mmol/L”總膽固醇6. 62 nmol/L，三酰甘油4.49 nmol/L，甲胎蛋白>50 000 ng/ml，瓜氨酸異常升高，尿中含有大量4-羥基苯乙酸、4-羥基苯乳酸、4-羥基苯丙酮酸。擬診斷：瓜氨酸血癥，給予基因檢查：基因檢查結(jié)果提示：患兒及其母親SLC25A13基因第9個外顯子存在堿基缺失c．852_15-deITATG,p．Met285Profs*2（純合），父母均攜帶該位點變異（雜合）?？梢悦鞔_診斷瓜氨酸血癥Ⅱ型：NICCD。