正常子宮內(nèi)膜特點(diǎn)：

宮內(nèi)膜腺上皮對激素具有高度敏感性

• 年齡階段性變化；

• 對性激素敏感；

• 生育期周期性；

• 受外界影響；

• 再生能力強(qiáng)。

實(shí)際工作中的挑戰(zhàn)：

• 增殖期宮內(nèi)膜、紊亂增殖性宮內(nèi)膜、子宮內(nèi)膜增生癥中的細(xì)胞核類似，核分裂均見；

• 子宮內(nèi)膜非典型增生的核有時(shí)比內(nèi)膜癌的細(xì)胞核更要異型；

• 細(xì)胞學(xué)對鑒別子宮內(nèi)膜樣癌和子宮內(nèi)膜非典型增生幫助不大。

1、子宮內(nèi)膜的年齡性變化：

1）初潮初期：薄，腺體和間質(zhì)處于靜止?fàn)顟B(tài)；

2）圍初潮期：無排卵周期（不穩(wěn)定）；

3）育齡期：增殖期，分泌期，月經(jīng)期，妊娠期；

4）圍絕經(jīng)期：再次出現(xiàn)無排卵周期（不穩(wěn)定）；

5）絕經(jīng)后期：無排卵，靜止，逐漸萎縮。

2、異常子宮出血（PALM-COEIN系統(tǒng)（FIGO2011））

3、功能失調(diào)性子宮出血：

1）內(nèi)源性激素失調(diào)導(dǎo)致正常周期改變：

1.1）無排卵性功血：雌激素相關(guān)（85%）

• 青春期（圍初潮期）：性腺軸調(diào)節(jié)功能尚未成熟，對雌激素正反饋存在缺陷，卵泡刺激素（FSH）持續(xù)低水平，黃體生成素（LH）無高峰—無排卵；

• 圍絕經(jīng)期：卵巢功能衰退，卵泡對促性腺激素釋放激素（GnRH）不敏感，卵泡發(fā)育受阻—無排卵；

• 組織學(xué)：子宮內(nèi)膜崩解/多種化生。

1.2）排卵性功血：孕激素相關(guān)，黃體功能不全（15%）

• 黃體功能不足：神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂—卵泡期FSH缺乏或LH/FSH比例異?！雅莅l(fā)育不良—雌激素分泌減少—LH排卵高峰分泌不足—排卵后黃體發(fā)育不良—孕激素分泌減少—子宮內(nèi)膜分泌不良—不正常出血；

• 生理因素：初潮，分娩后，絕經(jīng)前；

• 鏡下：腺體/間質(zhì)發(fā)育不協(xié)調(diào)；

2）外源性激素（醫(yī)源性）激素影響：由下丘腦-垂體-卵巢軸功能失調(diào)，并非器質(zhì)性病變引起的異常子宮出血（排除器質(zhì)性病變）。

1、定義：慢性無排卵周期具有大量增殖期子宮內(nèi)膜，組織結(jié)構(gòu)輕度不規(guī)則伴腺體擴(kuò)張；

2、鑒別：子宮內(nèi)膜單純性增生，本質(zhì)類似，但紊亂增殖性宮內(nèi)膜為局灶性病變；

3、鏡下：腺體形態(tài)不規(guī)則，腺腔擴(kuò)張，混雜于正常腺體之間，正常腺體呈局灶密集分布；

4、推薦診斷術(shù)語：

• 子宮內(nèi)膜不規(guī)則增殖 Irregular proliferation；

• 子宮內(nèi)膜增殖性改變伴腺體結(jié)構(gòu)改變符合無排卵月經(jīng) Proliferative endometrium with alterations in gland architecture (or other features) consistent with anovulation；

• 紊亂增殖性宮內(nèi)膜 Disordered Proliferative Phase；

• 持續(xù)性增殖改變 Persistent Proliferative Phase；

5、避免使用術(shù)語：

• 單純性增生 Simple hyperplasia；

• 子宮內(nèi)膜增生反應(yīng)伴囊性腺體擴(kuò)張 Cystic glandular dilatation；

6、子宮內(nèi)膜增生：連續(xù)的組織學(xué)譜系。

圖A：正常增殖期子宮內(nèi)膜

圖B：紊亂增殖性子宮內(nèi)膜

圖C：子宮內(nèi)膜增生癥

1、概念：

• 非生理性，非侵襲性的內(nèi)膜增生；

• 腺體相對增生；

• 腺體超過間質(zhì)；

• 增生的腺體形態(tài)改變（大小和形狀）。

2、概念區(qū)別：

• 增殖期宮內(nèi)膜（Proliferative phase）；

• 紊亂增殖性宮內(nèi)膜（Disorder proliferative endometrium）；

• 子宮內(nèi)膜增生（Hyperplasia endometrum）；

• 子宮內(nèi)膜非典型增生（Atypical hyperplasia）；

• 增殖期（Proliferative phase）：受垂體激素和卵巢雌激素的嚴(yán)格調(diào)控；

• 增生（Hyperplasia）：按照其性質(zhì)，分為生理性增生和病理性增生；根據(jù)其原因，分為代償性增生（或稱功能性增生）和內(nèi)分泌增生（或稱激素性增生）；病理性增生中最常見的原因是激素增多或生長因子過多，如雌激素絕對或相對增多，導(dǎo)致功能性子宮出血。

3、子宮內(nèi)膜增生癥：

• 突出了腺上皮「有或無」不典型性的重要性；

• EIN為子宮內(nèi)膜樣癌（Endometrioid）的前驅(qū)病變代替子宮內(nèi)膜（Endometrial），避免和子宮漿液性癌的癌前病變—子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)癌混淆。

4、子宮內(nèi)膜增生轉(zhuǎn)歸：

1）無非典型性增生在后續(xù)20年內(nèi)進(jìn)展成子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)<5%；

2）不典型增生進(jìn)展成子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)高；

一項(xiàng)病例對照研究[1]對7947例診斷為不典型增生的患者進(jìn)行了20年的隨訪，結(jié)果顯示：第4年時(shí)累積癌變8%（95%CI 1.31-14.6）；第9年時(shí)累積癌變增至12.4%（95%CI 3.0-20.8）；第19年時(shí)累積癌變27.5%（95%CI 8.6-42.5）。

5、子宮內(nèi)膜增生治療：

1）無非典型增生治療：

左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（曼月樂環(huán)，LNG-IUS）：一線推薦；

口服避孕藥；

手術(shù)治療；

2）不典型增生治療：

無生育要求：子宮切除；

有生育要求：一線推薦LNG-IUS。

6、子宮內(nèi)膜增生癥組織學(xué)：

1）結(jié)構(gòu)：腺體/間質(zhì)分布及比例、腺體結(jié)構(gòu)特征；

左圖：可見功能層上皮，腺體/間質(zhì)比例＜1:1

右圖：腺體結(jié)構(gòu)紊亂，腺體融合呈篩狀

2）細(xì)胞：腺體細(xì)胞學(xué)特征、腺體細(xì)胞核、間質(zhì)細(xì)胞。

左圖：腺體腔緣可見纖毛，細(xì)胞核呈筆桿狀

右圖：腺體呈篩狀，細(xì)胞復(fù)層化，細(xì)胞核變圓，核膜厚，染色質(zhì)不均

7、子宮內(nèi)膜增生不伴非典型性（Hyperplasia without atypia）：良性子宮內(nèi)膜增生。

包括單純性增生不伴非典型性和復(fù)雜性增生不伴非典型性，是非拮抗雌激素刺激的結(jié)果，1%-3%的子宮內(nèi)膜增生不伴非典型性可進(jìn)展為高分化子宮內(nèi)膜癌。

左圖：單純性增生不伴非典型性

右圖：復(fù)雜性增生不伴非典型性，腺體/間質(zhì)比例＞3:1

8、子宮內(nèi)膜不典型增生/子宮內(nèi)膜樣上皮內(nèi)瘤變（AH/EIN）：ICD-O 8380/2

子宮內(nèi)膜增生伴有細(xì)胞學(xué)非典型性，實(shí)際工作中腺體的結(jié)構(gòu)異型程度常與腺細(xì)胞不典型相伴隨，結(jié)構(gòu)越復(fù)雜，細(xì)胞不典型的可能性越大；25%-40%的AH/EIN與癌共存。

細(xì)胞具異型性：核增大、核變圓、染色質(zhì)不同程度分散、核體積增大、核仁突出、核多形、核極向消失

1）形態(tài)學(xué)特征（引自中華病理學(xué)雜志）：

• 細(xì)胞學(xué)：

  核：復(fù)層伴極性消失增大，不規(guī)則圓形粗染色質(zhì)，泡狀核外觀明顯核仁，不等量核分裂；

  胞漿：彌漫或灶性嗜伊紅腺體 不規(guī)則，大小不等；

• 腺體：密集，有高度不規(guī)則輪廓；腺腔內(nèi)乳頭狀生長；

• 其他相關(guān)特征：

  纖毛細(xì)胞增多，鱗狀化生，間質(zhì)減少。

2）子宮內(nèi)膜的前驅(qū)病變2014年版WHO采用二分類法，實(shí)際工作中對于具體形態(tài)學(xué)的總結(jié)如下：

3）鑒別診斷：

3.1）高分化子宮內(nèi)膜樣癌：

• Kurman和Norris教授以子宮切除后標(biāo)本存在間質(zhì)浸潤作為標(biāo)準(zhǔn)：

A.存在伴有間質(zhì)反應(yīng)的不規(guī)則腺體

B. 存在篩狀融合性腺體取代周圍間質(zhì)（超過半個低倍視野/直徑超過2.1mm）

C.存在廣泛乳頭狀結(jié)構(gòu)（超過半個低倍視野/直徑超過2.1mm）

• Longancre教授以子宮切除后標(biāo)本存在肌層浸潤為基本評價(jià)指標(biāo)。

3.2）中晚分泌期子宮內(nèi)膜：

腺體密度增加，呈復(fù)雜的鋸齒狀改變和乳頭狀改變；間質(zhì)可見蛻膜樣變；細(xì)胞核增大，形狀不規(guī)則，未見核分裂；結(jié)合臨床信息

3.3）子宮內(nèi)膜崩解：

腺體密集，結(jié)構(gòu)不清，腺體分泌衰竭,細(xì)胞核極向紊亂，可見核碎屑及中性粒細(xì)胞

3.4）各種化生：局部病變的細(xì)胞學(xué)異?？赡苡苫斐伞?/p>

• 嗜酸性化生；

左圖：子宮內(nèi)膜嗜酸性化生，腺體呈乳頭狀增生，細(xì)胞大小一致，具有極向

右圖：子宮內(nèi)膜不典型增生，腺體呈乳頭狀增生，胞漿嗜酸性，細(xì)胞合體樣

• 輸卵管上皮化生；

左圖：子宮內(nèi)膜輸卵管上皮化生，可見插入細(xì)胞，細(xì)胞一致，極向存在

右圖：子宮內(nèi)膜不典型增生，細(xì)胞極向紊亂

• 粘液性化生；

左圖：子宮內(nèi)膜粘液化生，細(xì)胞一致，極向存在

右圖：子宮內(nèi)膜不典型增生，細(xì)胞具異形性，極向紊亂，部分腺體呈篩狀

3.5）人工假象造成結(jié)構(gòu)及細(xì)胞的復(fù)雜性：

腺體套疊，腺上皮脫落

3.6）妊娠樣反應(yīng)：

辨認(rèn)間質(zhì)細(xì)胞的蛻膜樣變有助診斷

A-S反應(yīng)罕見核分裂，如果出現(xiàn)核分裂需要注意

3.7）孕激素對子宮內(nèi)膜的影響：

• 腺體：腺上皮細(xì)胞核明顯增大，染色質(zhì)粗糙，顆粒狀，可見小核仁；

• 間質(zhì)細(xì)胞：胞質(zhì)豐富，體積增大，面積增加，呈蛻膜樣改變，使腺體/間質(zhì)的比值下降；

• 正常子宮內(nèi)膜腺體的結(jié)構(gòu)和細(xì)胞核變化較大或巨大，特別是細(xì)胞核，有時(shí)變化可超乎想象，易造成過診斷；

• 對于子宮內(nèi)膜病變診斷中，孕激素可使組織形態(tài)變得溫和，易造成漏診。

4）PAX2和PTEN在癌前病變的表達(dá)（數(shù)據(jù)來源SCI收錄文獻(xiàn)）：

• PTEN：抑癌基因，實(shí)際工作中該指標(biāo)表達(dá)欠理想；

• PAX2：苗勒氏管和泌尿生殖系統(tǒng)發(fā)育中的重要基因，被認(rèn)為是EIN/AH的一個可靠的標(biāo)記物；

• 免疫組化為支持性證據(jù)，診斷依然依靠形態(tài)學(xué)。

1、診斷是否存在非典型增生，需注意：

1.1）組織固定與處理：

必須參照評估正常宮內(nèi)膜腺體核的特點(diǎn)，從而確定每個病例的參考標(biāo)準(zhǔn)；

1.2）非典型增生的程度：

由于缺乏重復(fù)性，不能對非典型增生進(jìn)行分級（輕度、中度、重度），表面上皮應(yīng)避免非典型增生的診斷；

1.3）化生性改變：

增生性的宮內(nèi)膜腺體可同時(shí)伴有多種化生，化生后可導(dǎo)致核仁增大變圓，但染色質(zhì)均一，核輪廓規(guī)則。

2、

3、診斷子宮內(nèi)膜不典型增生中要注意鑒別：

1）正常增殖期變異和人工假象；

2）纖毛細(xì)胞化生；

3）嗜酸性化生；

4）激素治療后的診斷和病變程度的判斷；

5）子宮內(nèi)膜表面上皮反應(yīng)性改變。

4、子宮內(nèi)膜增生性病變宮腔鏡診斷：

1）子宮內(nèi)膜癌：

a.具有中心血管的半透明絨毛狀突起群；

b.有異形血管，特別是不整的擴(kuò)張血管；

c.結(jié)節(jié)狀隆起或息肉樣隆起，質(zhì)地脆弱；

d.白點(diǎn)狀化斑狀的壞死組織；

2）子宮內(nèi)膜不典型增生：

息肉狀或苔狀突起，表面不透明，黃白色或灰白色，有異形血管，與內(nèi)膜癌難以鑒別；

3）子宮內(nèi)膜單純性增生：

多發(fā)小息肉或單發(fā)較大息肉，苔狀突起，表面光滑不透明，表面血管較細(xì)小，走形規(guī)則；

4）子宮內(nèi)膜復(fù)雜性增生：

環(huán)白色或紅色不透明息肉狀或苔狀突起，表面間異形血管及大小不等，分布不均的腺管開口。

5、不典型增生和高分化癌的鑒別：浸潤是核心；結(jié)構(gòu)+細(xì)胞異型：兩方面綜合考慮；充分利用病理診斷的尺度，和臨床密切溝通。