• 子宮內(nèi)膜受激素水平影響，呈周期性變化，形態(tài)結(jié)構(gòu)變化復(fù)雜，病變種類多，同時可伴多種化生性改變。

• 增殖期子宮內(nèi)膜，可見核分裂象，因此通常不作為評估非典型性的參考指標(biāo)。

• 內(nèi)膜檢查最常見原因：不規(guī)則陰道出血，多行診斷性刮宮，組織破碎、標(biāo)本量較少，增加診斷難度。

此外，標(biāo)本處理過程中的影響也會導(dǎo)致人工假象：

• 崩解引起的人工假象：子宮間質(zhì)破壞或喪失，腺體排列緊密、紊亂，可誤診為復(fù)雜性增生。

• 腺體套疊：產(chǎn)生腺體中有腺體的現(xiàn)象，可能做出子宮內(nèi)膜增生甚至子宮內(nèi)膜癌的錯誤診斷。

• 固定：固定不佳或延遲固定，可造成腺體間質(zhì)分離，形成透明人工間隙，似核下空泡。

定義  指以子宮內(nèi)膜腺體增生為主的宮內(nèi)膜增生。是子宮內(nèi)膜樣癌的前驅(qū)病變。

— 腫瘤性，而非生理性，非侵襲性

— 腺體超過間質(zhì)（正常增殖期大約1:1）

同義詞  子宮內(nèi)膜增生癥、子宮內(nèi)膜增生過長

上表中可以看到，WHO根據(jù)病變的生物學(xué)行為、預(yù)后及臨床處理將分類簡化，增加了病理醫(yī)生診斷重復(fù)性，同時方便病理與臨床醫(yī)生的溝通，定制標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案。

生物學(xué)行為

— 無非典型性的增生：機體對高雌激素狀態(tài)的生理反應(yīng)

— 非典型增生：腫瘤性、單克隆性增生，具有發(fā)展為癌的可能性

預(yù)后

臨床處理

— 無非典型增生：

• 一線治療：LNG-IUS（曼月樂：孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)）

• 口服避孕藥

• 手術(shù)治療

— 非典型增生：

• 子宮切除（無生育要求）

• LNG-IUS，其它（有生育要求）

診斷思路及要點

1.腺體間質(zhì)比例：

— 無增生＜1

— 增生＞1

注：腺體/間質(zhì)＞1可見于以下情況：早、中分泌期子宮內(nèi)膜，妊娠，子宮內(nèi)膜增生癥，癌。

2.腺體/組織結(jié)構(gòu)特征：區(qū)分單純性、復(fù)雜性，鑒別高分化子宮內(nèi)膜樣癌

3.腺上皮細胞學(xué)特征：有無非典型性

4.間質(zhì)細胞：細胞密度、細胞形態(tài)

— 腺體少，間質(zhì)多，警惕間質(zhì)病變

定義  指腺體過度增生，大小和形態(tài)不規(guī)則，腺體和間質(zhì)比例高于增殖期子宮內(nèi)膜，但沒有顯著的細胞學(xué)非典型性。發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險小。

同義詞  良性子宮內(nèi)膜增生，子宮內(nèi)膜單純性/復(fù)雜性增生不伴非典型性。

病因  雌激素異常刺激子宮內(nèi)膜異常增殖而無孕激素抵抗。

組織結(jié)構(gòu)特征

— 單純性增生：1＜G/S＜3，腺體囊狀擴張，伴少量單一分支或乳頭結(jié)構(gòu)，病變多為彌漫性。

— 復(fù)雜性增生：G/S＞3，腺體明顯增多，形態(tài)明顯不規(guī)則，伴復(fù)雜分支狀、小的腔內(nèi)乳頭，似“篩狀”結(jié)構(gòu)，可呈“背靠背”模式，此時間質(zhì)明顯減少，但仍存在少量間質(zhì)分隔，且病變多為局灶性。

細胞學(xué)特征  無細胞學(xué)非典型性

形態(tài)類似于中晚增殖期細胞，假復(fù)層排列，有極性，腺上皮細胞形態(tài)一致，具有筆桿狀或橢圓形核，染色質(zhì)均質(zhì)，可稍深染，核仁不明顯或可見小的核仁。

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定義  慢性無排卵周期具有大量增殖期子宮內(nèi)膜，組織結(jié)構(gòu)輕度不規(guī)則，伴腺體擴張。

組織學(xué)  腺體與間質(zhì)均增多，即腺體與間質(zhì)比例無明顯增高，僅少數(shù)腺體擴張或有分支，排列輕度不規(guī)則；或子宮內(nèi)膜大部分表現(xiàn)為增生期形態(tài)，小灶區(qū)域呈簡單性增生形態(tài)。

子宮內(nèi)膜增殖紊亂介于正常增殖內(nèi)膜與單純性增生之間，僅存在灶性子宮內(nèi)膜增生，三者表現(xiàn)為形態(tài)學(xué)上的譜系性。

定義  局部增生的內(nèi)膜腺體和間質(zhì)組成，常突出于宮腔。大多起源于基底層子宮內(nèi)膜，逐漸長到子宮內(nèi)膜表面，屬于瘤樣病變。

起源  染色體分析發(fā)現(xiàn)子宮息肉是具有遺傳學(xué)改變的子宮內(nèi)膜間質(zhì)單克隆性過度生長，并繼發(fā)導(dǎo)致良性腺體多克隆性生長的結(jié)果。

鏡下特點

• 三面可見表面上皮被覆

• 擴張的厚壁血管

• 間質(zhì)不同程度纖維化，而不是間質(zhì)細胞

• 常伴腺體結(jié)構(gòu)改變：腺體不規(guī)則擴張，輕度與周圍正常內(nèi)膜腺上皮周期不同步，可伴有化生

注：刮宮物在組織切片中辨認內(nèi)膜息肉有時較困難（組織破碎），需要結(jié)合臨床所見。

子宮內(nèi)膜息肉

鑒別診斷

• 正常分泌期子宮內(nèi)膜可形成息肉樣外觀，但無息肉結(jié)構(gòu)特點。

• 單純性增生：因大部分息肉含有不規(guī)則擴張的腺體，輕度致密，結(jié)構(gòu)不規(guī)則，但只是局灶性增生，不能作為診斷內(nèi)膜單純性增生的依據(jù)。

• 息肉樣子宮內(nèi)膜樣癌：具有惡性的腺上皮，一般沒有息肉的厚壁血管和纖維性間質(zhì)。

注意事項

• 息肉內(nèi)伴發(fā)復(fù)雜性增生和非典型增生與子宮內(nèi)膜相應(yīng)病變診斷標(biāo)準(zhǔn)是一致的。

• 當(dāng)子宮內(nèi)膜息肉內(nèi)出現(xiàn)腺體擁擠、細胞核異常或間質(zhì)高度密集，應(yīng)警惕合并子宮內(nèi)膜增生、子宮內(nèi)膜癌、癌肉瘤的可能，發(fā)生率約5%。

定義  指子宮內(nèi)膜增生伴有細胞學(xué)非典型性。ICD-O：8380/2

同義詞  復(fù)雜性非典型子宮內(nèi)膜增生、簡單性非典型子宮內(nèi)膜增生、子宮內(nèi)膜樣上皮內(nèi)瘤變。

病因  AH/EIN 是一種克隆性病變，有許多見于子宮內(nèi)膜樣癌的遺傳學(xué)改變，包括MSI、PAX2 失活，以及 PTEN、KRAS 和 CTNNB1（β-catenin）突變。持續(xù)性無拮抗的雌激素刺激可導(dǎo)致無非典型性子宮內(nèi)膜增生進展為 AH/EIN。

細胞學(xué)非典型性評估要點

診斷要點   

與周圍正常腺體對比

• 細胞學(xué)改變相對寬泛，而且無明確的量值標(biāo)準(zhǔn)，因此需要一個參考物：周圍沒有增生的正常內(nèi)膜腺體細胞核的特點。

• 判斷細胞學(xué)改變的標(biāo)準(zhǔn)更強調(diào)其與周圍正常子宮內(nèi)膜腺體明顯不同，因此需要確立每個病例的參考標(biāo)準(zhǔn)，而非一成不變。

• 組織固定與處理過程中可能因人為假象使局灶腺體明顯擁擠，核增大，泡狀核，且可見核仁，可誤診為非典型增生。

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鑒別診斷

— 與中晚分泌期子宮內(nèi)膜鑒別

• 分泌期腺體盤卷彎曲更明顯，管腔擴張，可呈鋸齒狀、乳頭狀，腺體間質(zhì)比例增大，細胞核增大，染色質(zhì)淡染，形狀不規(guī)則。

• 鑒別點：

     --排列規(guī)則

     --間質(zhì)可見蛻膜樣變

     --無核分裂像

     --臨床信息

— 與Arias-Stella反應(yīng)相鑒別

• AS反應(yīng)：主要見于妊娠，子宮內(nèi)膜腺上皮向核增大、深染、不規(guī)則、染色質(zhì)過多的靴釘樣細胞（核突入腺腔、胞質(zhì)富含空泡）轉(zhuǎn)化。

  

  AS反應(yīng)：高度分泌，胞質(zhì)空泡化，核大深染，靴釘樣

• 鑒別點：

     --出現(xiàn)其他妊娠變化：間質(zhì)蛻膜樣變

     --雖然有細胞核增大及非典型性，但核漿比不高

     --核分裂象少或無

     --沒有癌的特點：無間質(zhì)浸潤

     --臨床病史（年齡、婚育史等）

免疫組化

PTEN和PAX-2在AH、癌的病例出現(xiàn)表達失活，可輔助診斷，但仍需以形態(tài)學(xué)為基礎(chǔ)。

定義  子宮內(nèi)膜上皮化生（上皮細胞質(zhì)改變），包括嗜酸性、纖毛細胞、鱗狀上皮、粘液性、分泌性/透明性化生等。提示衍生于副中腎管的上皮具有分化成苗勒系統(tǒng)任何其他上皮的能力。同時，化生也是內(nèi)膜對雌孕激素刺激的反應(yīng)。

組織學(xué)  子宮內(nèi)膜對激素刺激產(chǎn)生的形態(tài)學(xué)較為復(fù)雜，包含組織結(jié)構(gòu)、細胞核和細胞質(zhì)的改變。因此子宮內(nèi)膜增生與化生通常密切相關(guān)，有時無法截然分開。

左：嗜酸性化生。最常見胞質(zhì)改變，可見于其它各種化生性改變，因此細胞形態(tài)可有相當(dāng)大的變化；右：復(fù)雜性非典型增生伴嗜酸性化生。

左：成熟鱗化。顯示清楚的鱗狀分化特征，界限清楚，可見細胞間橋；右：桑葚樣（不成熟鱗狀）化生：圓形細胞團或合體樣細胞，形態(tài)溫和，有時可見小核仁。

左：纖毛細胞化生（輸卵管上皮化生）。核圓形，形態(tài)溫和，胞質(zhì)嗜酸性，腔緣可見纖毛；右：粘液化生。類似宮頸內(nèi)膜上皮。

鑒別診斷

— 與子宮內(nèi)膜增生或癌鑒別

• 化生時，盡管偶爾會有腺體的囊狀擴張和輕微的不規(guī)則，但腺體輪廓總體還是規(guī)則并形成管狀結(jié)構(gòu)。

• 化生時可伴有輕微的核增大，但染色質(zhì)異常不如非典型增生明顯。

• 缺乏間質(zhì)浸潤，可與癌鑒別。

要認識到化生的存在，避免誤診。

兩者的鑒別診斷在臨床工作中十分常見且重要，并具有挑戰(zhàn)性。不典型病例的診斷重復(fù)性差，醫(yī)生之間常出現(xiàn)不同意見。

難點：通常使用的形態(tài)學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)操作性差（結(jié)構(gòu)和細胞異型性、核分裂象、間質(zhì)浸潤）。

突破點：組織結(jié)構(gòu)異型性（篩狀、實性片狀結(jié)構(gòu)、大量乳頭）；腫瘤性壞死。

提示間質(zhì)浸潤的結(jié)構(gòu)特征

• 單個腺體之間的間質(zhì)消失，形成融合的腺體結(jié)構(gòu)、篩狀結(jié)構(gòu)、迷宮樣連續(xù)的腺腔

• 廣泛的復(fù)雜乳頭結(jié)構(gòu)（分支狀、多發(fā)性），絨毛腺管狀乳頭

    --腺腔內(nèi)的無纖維血管軸心乳頭，不是浸潤的特征，常見于復(fù)雜性增生伴嗜酸性化生

• 腺體不規(guī)則浸潤，伴促纖維增生性間質(zhì)反應(yīng)（需除外息肉及損傷修復(fù)改變）

• 肌層浸潤（金標(biāo)準(zhǔn)），一般在刮宮標(biāo)本中很難見到，需鑒別非典型息肉樣腺肌瘤

間質(zhì)浸潤的定量

• 《子宮頸及子宮內(nèi)膜活檢病理解讀》：診斷腺癌，腺體融合面積最小約2mm×2mm 。

• 《Blaustein女性生殖道病理學(xué)》：體現(xiàn)浸潤特征的病變范圍必須足夠廣泛，直徑達2.1mm。

注：（1）不能太教條地使用這個定量標(biāo)準(zhǔn)，以避免小標(biāo)本漏診癌，如果出現(xiàn)明確間質(zhì)浸潤，即使范圍未超過2.1mm，也應(yīng)該診斷為癌。

       （2）此定量標(biāo)準(zhǔn)不適用于中、低分化內(nèi)膜樣癌。

圖1 腺體融合：腺體之間無間質(zhì)分隔，部分融合，提示浸潤。

圖2 篩狀結(jié)構(gòu)。

圖3 迷宮樣腺腔。

左：乳頭狀/絨毛腺管狀增生提示癌，并且呈外生性生長模式；右：腺腔內(nèi)乳頭是子宮內(nèi)膜增生的一種乳頭狀亞型（化生），并非浸潤特征。

定義  由纖維肌性間質(zhì)和腺體構(gòu)成的腫瘤，腺體結(jié)構(gòu)復(fù)雜，腺上皮具有細胞學(xué)非典型性。常發(fā)生于子宮下段、單發(fā)、外生性生長。

組織學(xué)

— 間質(zhì)主要為平滑肌，混有少量纖維組織，圍繞腺體交錯排列，無內(nèi)膜間質(zhì)。

— 腺上皮出現(xiàn)輕-中度不典型性，可呈小葉狀結(jié)構(gòu)。

— 常伴顯著鱗化-桑葚樣小體。

左：具有非典型性的腺體和肌纖維性間質(zhì)；右：桑葚樣小體。

遺傳學(xué)  類似于復(fù)雜性非典型增生和子宮內(nèi)膜樣癌，包括MLH-1啟動子超甲基化和MSI

臨床處理與預(yù)后   患者進展為子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險約為8-10%，高于子宮內(nèi)膜息肉患者的總體風(fēng)險（<1%），對于需保留子宮，可采用息肉切除、刮除，并密切隨診。

鑒別診斷

與子宮內(nèi)膜樣腺癌伴肌層浸潤或伴顯著促纖維增生性間質(zhì)相鑒別

• 子宮內(nèi)膜（單純/復(fù)雜性）增生；子宮內(nèi)膜（單純/復(fù)雜性）增生不伴非典型增生

• 子宮內(nèi)膜非典型增生；子宮內(nèi)膜（單純/復(fù)雜性）增生伴非典型增生

注：不建議報輕、中、重非典型增生。

• 孕酮治療后內(nèi)膜標(biāo)本病理報告

  療效評估：
  

  — 腺體萎縮：腺體擁擠程度降低，數(shù)量減少，上皮細胞矮立方狀，但乳頭、篩狀結(jié)構(gòu)還可存在

       —上皮細胞異型性減低：復(fù)層消失，密度減低，核染色質(zhì)變均勻細致，核分裂像減少

       — 出現(xiàn)分泌反應(yīng)：核上核下空泡，間質(zhì)疏松水腫，蛻膜樣變

       — 出現(xiàn)化生性改變

參考資料：

[1]《WHO女性生殖系統(tǒng)腫瘤分類》2014年第4版

[2]《Blaustein女性生殖道病理學(xué)》2014第6版

[3]《子宮頸及子宮內(nèi)膜活檢病理解讀》2013中文版

[4]《婦產(chǎn)科病理學(xué)》鄭文新、沈丹華、郭東輝，2013

[5]《子宮內(nèi)膜病變病理診斷進展》沈丹華，北京大學(xué)人民醫(yī)院

[6]《子宮內(nèi)膜增生性病變的病理診斷》張廷國，山東大學(xué)齊魯醫(yī)院

[7]《子宮內(nèi)膜增生性病變實際工作中的挑戰(zhàn)和體會》郭曉靜，深圳市人民醫(yī)院