《Acta Biomeduca 》雜志2020年9月 23日在線發(fā)表意大利Aldo Paolucci, Luigi Schisano, Mauro Pluderi,等撰寫(xiě)的《放射治療后顱內(nèi)巨大動(dòng)脈瘤:文獻(xiàn)綜述與一個(gè)新病例討論。Giant intracranial aneurysm following radiation therapy: literature review with a novel case discussion》（doi: 10.23750/abm.v91i10-S.10281. ）。

背景

本文的目的是報(bào)告我們對(duì)已發(fā)表的放射治療后顱內(nèi)動(dòng)脈瘤病例的文獻(xiàn)綜述結(jié)果，并將我們的病例與現(xiàn)有文獻(xiàn)結(jié)合，以討論炎癥（ inflammation）的作用。

方法

我們使用以下MeSH術(shù)語(yǔ)組合檢索從1967年至2019年的PubMed數(shù)據(jù)庫(kù):顱內(nèi)動(dòng)脈瘤（intracranial aneurysm）、放射外科（radiosurgery）、放射治療（ radiotherapy）、動(dòng)脈瘤壁炎癥改變（, inflammatory changes in aneurysmal walls）。

結(jié)果

51項(xiàng)研究，共計(jì)60例患者，被報(bào)道。中位放射治療和診斷之間的潛伏期為9.83年，范圍從最短的0.33年到最長(zhǎng)的33年。射線的給予方式是多樣性的，劑量范圍從最低的12Gy到最高的177.2Gy。頸內(nèi)動(dòng)脈的前循環(huán)最常受累。輻射誘導(dǎo)血管疾病已經(jīng)在文獻(xiàn)中得到報(bào)道，輻射誘導(dǎo)的如壞死細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤(rùn)等結(jié)構(gòu)改變,和一些數(shù)據(jù)支持在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的發(fā)生和重塑方面炎癥的作用,一方面對(duì)其有利，而在另一方面,在血管內(nèi)治療后對(duì)其愈合是所必需的。

結(jié)論

我們的團(tuán)隊(duì)對(duì)這些血管病變的處理提出了一種新的見(jiàn)解，即在決定是否治療時(shí)對(duì)應(yīng)較低的閾值（ corresponds to a lower threshold ），并進(jìn)行較長(zhǎng)期的和嚴(yán)格的隨訪。

在過(guò)去幾年里，用于診斷和治療目的的輻射的應(yīng)用大大增加。此外，由于多學(xué)科治療的進(jìn)步，癌癥患者的預(yù)期壽命也在增加。從而可以觀察接受放射治療(RT)患者的長(zhǎng)期的并發(fā)癥/后果。

放射引起的血管疾病已經(jīng)在文獻(xiàn)中得到描述，主要集中在閉塞性卒中和動(dòng)脈粥樣硬化，但是也有很多文章報(bào)到形成顱內(nèi)動(dòng)脈瘤。即使很難說(shuō)清在暴露于電離輻射和形成顱內(nèi)動(dòng)脈瘤之間是否有直接關(guān)系,并且到目前為止，沒(méi)有清晰的描述特殊的病癥性發(fā)現(xiàn)（pathognomonic findings）,在對(duì)血管和動(dòng)脈瘤壁的分析中，不同作者從組織病理學(xué)角度報(bào)告有類(lèi)似的發(fā)現(xiàn)。這些發(fā)現(xiàn)包括眾所周知的輻射誘導(dǎo)的細(xì)胞和結(jié)構(gòu)變化，如壞死，巨噬細(xì)胞或單核細(xì)胞浸潤(rùn)（macrophage or mononuclear cell infiltration）、內(nèi)膜纖維化（intimal fibrosis）和腔內(nèi)血栓物質(zhì)(intraluminal thrombotic material)。事實(shí)上，有一些數(shù)據(jù)支持炎癥在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤(IA)的發(fā)生、重塑和破裂（the development, remodelling, and rupture）中的作用，這進(jìn)一步增加了IA發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性。在本文中，我們報(bào)告了我們對(duì)已發(fā)表的放射治療射后出現(xiàn)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤(IA)病例的文獻(xiàn)回顧的結(jié)果，并提出我們的病例以補(bǔ)充現(xiàn)有的文獻(xiàn)。

本文報(bào)告一位69歲女性患者，于2017年4月因復(fù)視、左眼上瞼下垂、瞳孔不等大及左瞳孔比右瞳孔寬而來(lái)我院就診。神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見(jiàn)其他癥狀。入院時(shí)，患者接受了腦部計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)、磁共振成像(MRI)和磁共振血管造影術(shù)(MRA)，顯示左側(cè)頸動(dòng)脈鎖骨上段存在一個(gè)動(dòng)脈瘤(27 x 20毫米)(圖1b)。多學(xué)科決策過(guò)程促使我們推薦血管內(nèi)治療(ET)。

患者的病史特征為強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylarthritis），經(jīng)甲氨蝶呤（methotrexate）和阿達(dá)木單抗（adalimumab）治療，均在住院前幾個(gè)月有所緩解。2005年，患者接受了胃癌手術(shù)治療，隨后化療，隨訪均為陰性。病人曾在1999年因左天幕腦膜瘤（tentorial meningioma）接受未完全切除的手術(shù);對(duì)病灶采用55%的等劑量線的伽瑪?shù)锻瓿蛇M(jìn)一步治療。神經(jīng)影像學(xué)隨訪顯示，截至2009年，最佳結(jié)果是殘留腦膜瘤和沒(méi)有任何血管畸形(圖1a)。

Vernooij等人報(bào)告放射治療（RT）后狹窄性改變的發(fā)生率為1.8%，而Omura等人報(bào)告的發(fā)生率高達(dá)19%。1967年報(bào)道了第一例放射治療后的顱內(nèi)動(dòng)脈瘤（IA），此后很少有病例報(bào)告和病例系列得到描述。Adib等人強(qiáng)調(diào)了輻射誘發(fā)動(dòng)脈瘤的問(wèn)題可能會(huì)因?yàn)樾缕?/span>感的消失（because of the cease of the novelty）而被低估，又因?yàn)槠洫?dú)特的表現(xiàn)形式（because of the unique type of presentation）而被高估。因此，放射治療（RT）后出現(xiàn)動(dòng)脈瘤的真實(shí)發(fā)生率還有待確定，但最近一項(xiàng)全國(guó)范圍內(nèi)進(jìn)行的10年隨訪研究發(fā)現(xiàn)，放射治療（RT）是顱內(nèi)動(dòng)脈瘤（IA）發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素。

在以前的照射野中產(chǎn)生的腦動(dòng)脈瘤似乎更容易破裂;當(dāng)面對(duì)偶發(fā)的動(dòng)脈瘤（incidental aneurysm）時(shí)，在決策過(guò)程中必須考慮到這一點(diǎn)。雖然在放射治療（RT）和顱內(nèi)動(dòng)脈瘤（IAs）的形成治療沒(méi)有明確的因果聯(lián)系,一些作者假設(shè)載瘤動(dòng)脈壁（the parent artery wall）的完整性被輻射降解（the integrity is degraded by radiation）,使它更容易受到剪切應(yīng)力的影響(more vulnerable to shear stress)。此外,組織病理學(xué)檢查顯示受輻照的血管的細(xì)胞成分的變化。Lubimova和Hopewell證明接受25 Gy照射的老鼠大腦在24小時(shí)內(nèi)內(nèi)皮細(xì)胞減少。另一項(xiàng)研究表明暴露于輻射的內(nèi)皮細(xì)胞大的）培養(yǎng)物更有可能附著于中性粒細(xì)胞和血小板細(xì)胞,在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?內(nèi)皮功能障礙與顱內(nèi)動(dòng)脈瘤（IA）形成和部分或全部去內(nèi)皮樣化（de-endothelialisation與人的顱內(nèi)動(dòng)脈瘤（IA）破裂相關(guān)。慢性炎癥已被理解為顱內(nèi)動(dòng)脈瘤（IA）壁病理生物學(xué)的一種重要現(xiàn)象，可能在導(dǎo)致顱內(nèi)動(dòng)脈瘤（IA）形成、生長(zhǎng)和破裂的生物學(xué)過(guò)程中發(fā)揮作用。

炎癥是一種促凋亡狀態(tài)，但慢性炎癥似乎對(duì)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤（IA）壁有多種作用，既有利于顱內(nèi)動(dòng)脈瘤（IA）壁的變性，也有利于IA壁的修復(fù)機(jī)制。

輻射還可能誘發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)（inflammatory cascade），包括釋放細(xì)胞因子和組織愈合所必需的生長(zhǎng)因子。

動(dòng)脈瘤囊的炎癥被認(rèn)為是不穩(wěn)定的標(biāo)志，在放療后出現(xiàn)的動(dòng)脈瘤中很常見(jiàn)。事實(shí)上，在對(duì)這些動(dòng)脈瘤的組織病理學(xué)分析中，常見(jiàn)的特征是活躍的巨噬細(xì)胞、新生血管的形成和彈性蛋白的減少。

一些研究表明，MRI上的動(dòng)脈瘤壁強(qiáng)化(AWE)有助于識(shí)別破裂風(fēng)險(xiǎn)較高的未破裂顱內(nèi)動(dòng)脈瘤，因?yàn)楸憩F(xiàn)出AWE的動(dòng)脈瘤被證明比那些沒(méi)有表現(xiàn)出AWE的動(dòng)脈瘤更容易變得不穩(wěn)定。最近的系統(tǒng)綜述和薈萃分析表明，有AWE表現(xiàn)的動(dòng)脈瘤明顯比那些沒(méi)有表現(xiàn)出壁強(qiáng)化的動(dòng)脈瘤更容易不穩(wěn)定。

在我們的病例中,即使由于所選擇的血管內(nèi)治療沒(méi)有組織病理學(xué)檢查,代表AWE的動(dòng)脈瘤壁炎癥的間接征象,就在治療后MRI上出現(xiàn),并在治療后3年隨訪期間顯著降低。

但需要指出的是，血管內(nèi)治療（ET）可能對(duì)顱內(nèi)局部或整體有影響。早期的AWE可能代表了早期急性炎癥反應(yīng)的正常愈合過(guò)程。AWE是一種現(xiàn)象，在大多數(shù)情況下，這種現(xiàn)象多年來(lái)保持穩(wěn)定，一些研究得出結(jié)論，它應(yīng)該被視為治療后的預(yù)期發(fā)現(xiàn)。

有趣的是，在我們的病例中，癥狀出現(xiàn)僅僅是在患者的脊柱炎的免疫抑制治療減少后的幾個(gè)月。在放置腦室腹腔分流（VPS）前血管內(nèi)治療（ET）后的MRI表現(xiàn)為慢性炎癥的影響:動(dòng)脈瘤囊內(nèi)充滿血栓物質(zhì)，并在釓劑給藥后增強(qiáng);腦室增大的癥狀性腦積水和腦室周的（transependymal）水腫也被記錄為慢性炎癥的影響。這個(gè)病例很特殊，因?yàn)椴∪顺霈F(xiàn)慢性全身促炎狀態(tài)（chronic systemic proinflammatory state），在此基礎(chǔ)上放射治療增加了局部效果，導(dǎo)致巨大的動(dòng)脈瘤并進(jìn)一步發(fā)展為腦積水。為了支持我們的論文，我們記錄了患者免疫調(diào)節(jié)治療減少幾個(gè)月后的臨床和放射影像學(xué)結(jié)果，并發(fā)現(xiàn)當(dāng)再次使用皮質(zhì)類(lèi)固醇治療后在血管內(nèi)治療（ET）后其顯著減少。經(jīng)治療的動(dòng)脈瘤內(nèi)發(fā)生的炎癥過(guò)程，是由血流分流裝置（the flow-diverter）引起的，使動(dòng)脈瘤得以愈合;因此，全身免疫抑制治療可能會(huì)干擾和促進(jìn)愈合過(guò)程。另一方面，當(dāng)存在慢性炎癥狀態(tài)，并檢測(cè)到放射治療誘發(fā)的動(dòng)脈瘤時(shí)，在這些患者的隨訪中可使用皮質(zhì)類(lèi)固醇藥物。我們很清楚，單憑一件事是不能得到最終的真理的，但它足以引起懷疑和提出問(wèn)題。

不同的理論結(jié)合了顱內(nèi)動(dòng)脈瘤（IA）形成的解釋，包括血流動(dòng)力學(xué)應(yīng)激、內(nèi)皮功能障礙和炎癥，這些都有助于促炎表型的產(chǎn)生。與狹窄或動(dòng)脈粥樣硬化等其他血管問(wèn)題相比，在以前的照射野中產(chǎn)生的顱內(nèi)動(dòng)脈瘤是一種不常見(jiàn)的長(zhǎng)期并發(fā)癥。這些動(dòng)脈瘤特別脆弱，破裂的風(fēng)險(xiǎn)也更高，因此表現(xiàn)得更加突出。因此，在診斷時(shí)特別注意放射治療誘發(fā)的動(dòng)脈瘤是最重要的。我們的團(tuán)隊(duì)提出管理顱內(nèi)動(dòng)脈瘤（IAs）的新的見(jiàn)解,對(duì)應(yīng)于這些偶發(fā)的未破裂的動(dòng)脈瘤治療指證較低的閾值,采取較長(zhǎng)的和更為嚴(yán)格的隨訪,而且考慮到動(dòng)脈瘤壁的高度不穩(wěn)定性，并建議對(duì)已經(jīng)描述的炎癥狀態(tài)的圍治療手術(shù)期（peri-procedural）類(lèi)固醇給藥。應(yīng)逐個(gè)病例進(jìn)行選擇或外科手術(shù)或血管內(nèi)治療的最佳的治療方法。