2019年4月28日，肺騰邀請到了中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科的楊廣建醫(yī)生為大家?guī)砹艘粓鼍实木€上答疑，為了讓大家更好地回聽與了解本次答疑內(nèi)容，肺騰將內(nèi)容整理如下，希望各位患友能從中得到學(xué)習(xí)和借鑒。

講解整理

各位HER2基因突變的非小細(xì)胞肺癌患友，大家好！今晚非常感謝能夠借助肺騰助手這一國內(nèi)醫(yī)患交流平臺，與大家交流HER2基因20號外顯子插入突變型非小細(xì)胞肺癌的特點(diǎn)及診療。

HER2，簡稱人類表皮生長因子受體2，屬于ErbB家族成員。 在乳腺癌中，HER2陽性主要表現(xiàn)為HER2蛋白過表達(dá)或HER2基因擴(kuò)增，為重要的乳腺癌預(yù)后判斷因子，其臨床特點(diǎn)和生物學(xué)行為有特殊表現(xiàn)，治療模式也與其他類型的乳腺癌有很大的區(qū)別。

針對HER2陽性乳腺癌，抗HER2基因的大分子單克隆抗體曲妥珠單抗（赫賽汀）、小分子酪氨酸激酶抑制劑拉帕替尼（泰立沙）、吡咯替尼（艾瑞妮）都對其有不錯療效，并被指南批準(zhǔn)用于HER2陽性乳腺癌的分子靶向治療。

然而HER2基因在乳腺癌和肺癌中具有很強(qiáng)的異質(zhì)性。雖然HER2基因在乳腺癌中主要表現(xiàn)為蛋白過表達(dá)及基因擴(kuò)增，但其在非小細(xì)胞肺癌中主要表現(xiàn)為基因擴(kuò)增、點(diǎn)突變、20號外顯子插入突變以及其他少見突變類型（如缺失插入突變、移碼突變等）。

因此，基于在非小細(xì)胞肺癌和乳腺癌中HER2基因異常的不同表現(xiàn)形式，針對二者的治療需要區(qū)別對待。

HER2基因突變在非小細(xì)胞肺癌中占1%-2%左右，是一種較為少見的腫瘤驅(qū)動基因。目前針對HER2基因突變型非小細(xì)胞癌缺乏標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

與EGFR基因 20號外顯子插入突變一樣，HER2 基因20號外顯子插入突變?yōu)镠ER2突變型非小細(xì)胞肺癌最為常見的突變類型。

在中國人群里此插入突變主要分為三種變體亞型。 第一種，也是最常見的突變?yōu)锳775_G776insYVMA。該變異亞型的分子改變是在第775和第776位點(diǎn)之間發(fā)生了“YVMA”的四種氨基酸插入，“YVMA”為“酪氨酸—纈氨酸—甲硫氨酸—丙氨酸”四種氨基酸的代號縮寫。

第二種常見亞型是在第778至第780位點(diǎn)“甘氨酸—絲氨酸—脯氨酸”三聯(lián)復(fù)制突變（G778_P780dup）。

第三種變異亞型為第776號上原有甘氨酸（Gly）缺失，繼而被纈氨酸—半胱氨酸（G776delinsVC）或亮氨酸—半胱氨酸(G776delinsLC)插入取代。

除此之外，HER2突變還有其他類型少見的突變類型以及HER2基因原發(fā)性擴(kuò)增、第19號外顯子的L755P點(diǎn)突變、19號基因缺失插入突變等，在此不一一羅列。

臨床上仍缺乏針對HER2基因20號外顯子插入突變肺癌的分子靶向治療藥物，不可逆EGFR酪氨酸激酶抑制劑如阿法替尼、來那替尼、達(dá)克替尼等對HER2基因20號外顯子插入突變突變型肺癌患者療效十分有限。

阿法替尼的有效率約18%；達(dá)克替尼有效率只有11.5%左右，而來那替尼、拉帕替尼對該類患者治療的有效率為零。

縱觀各類小分子酪氨酸激酶抑制劑治療HER2 基因20號外顯子突變型肺癌的療效，總體治療有效率約11.9%，這是很低的結(jié)果。

此類基因突變患者具有對常規(guī)治療耐藥、病情發(fā)展迅速的特征，HER2基因突變也是目前非小細(xì)胞肺癌靶向治療領(lǐng)域中的深水區(qū)，亟需有效藥物面世。

那么為何HER2基因20號外顯子插入突變?nèi)绱四退庪y治呢？

臨床前試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，HER2基因第20號外顯子插入突變的碳螺旋結(jié)構(gòu)導(dǎo)致結(jié)合位點(diǎn)向內(nèi)移位，導(dǎo)致傳統(tǒng)的酪氨酸激酶抑制劑難以與其結(jié)合而發(fā)揮作用，且 HER2插入突變發(fā)生后，會激活下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，激活后的細(xì)胞會不斷增殖、生長分化。

2018年，第19屆世界肺癌大會上報(bào)道了新型不可逆泛HER基因抑制劑—Poziotinib (波齊替尼)，由于其分子結(jié)構(gòu)特殊，可以克服HER2基因20號外顯子的插入結(jié)合位點(diǎn)，從而發(fā)揮顯著抗腫瘤作用。

II期研究數(shù)據(jù)表明波齊替尼治療HER2基因20號外顯子插入突變的肺癌客觀有效率約50%，中位PFS為5.1個月。

在后續(xù)體外細(xì)胞試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，與臨床上其它靶向藥物相比，波齊替尼殺傷EGFR及HER2 基因第20號外顯子插入突變型細(xì)胞所需的藥物濃度是最低的，可以強(qiáng)效抑制此類插入突變型腫瘤生長。

目前關(guān)于波齊替尼的II期臨床試驗(yàn)正在美國MD.Anderson癌癥研究中心進(jìn)行。無論從客觀緩解率還是中位無進(jìn)展生存期來看，波齊替尼作為一種全新、不可逆的HER家族抑制劑，要遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過目前臨床上獲批的各種酪氨酸激酶抑制劑。

但是，由于皮疹、腹瀉、口腔潰瘍等副反應(yīng)特別明顯，所以在II期試驗(yàn)中，超過64%的人被迫因副作用減小劑量。

遺憾的是波奇替尼2019年并未通過美國FDA審批加速上市。但是值得祝賀的是，在今年下半年，波齊替尼會引入到中國開展全國多中心II期臨床試驗(yàn)。我們期待波齊替尼在HER2 基因20號外顯子插入突變非小細(xì)胞肺癌的中國患者中表現(xiàn)出良好療效！

針對HER2基因20號外顯子插入突變， 目前沒有前瞻性臨床試驗(yàn)探究免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效和安全性。

我院（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院）內(nèi)科肺癌專家王燕教授已開展了一項(xiàng)旨在探究PD-1抑制劑治療HER2基因 20號外顯子插入突變型肺癌有效性和安全性的II期臨床試驗(yàn)。

該試驗(yàn)已進(jìn)入到樣本人群招募階段，希望能借此臨床試驗(yàn)明確真實(shí)世界里免疫檢查點(diǎn)抑制劑對HER2基因插入突變型肺癌的療效。

而曲妥珠單抗治療乳腺癌HER2 突變有效，是否可以應(yīng)用到HER2突變型肺癌？其實(shí)該問題目前還沒有定論，因肺癌HER2 突變和乳腺癌HER2突變具有很強(qiáng)異質(zhì)性。

在經(jīng)典的II期國際多中心的籃子試驗(yàn)MyPathway研究中，151例HER2突變的腫瘤患者中，有114例的HER2擴(kuò)增、36例HER2突變。在擴(kuò)增患者客觀有效率為30/114，在突變患者中客觀有效率僅為4/36。

后期籃子試驗(yàn)單獨(dú)針對HER2突變肺癌人群進(jìn)行研究，對比發(fā)現(xiàn)16例原發(fā)性HER2擴(kuò)增肺癌患者僅有2人部分緩解；14例原發(fā)性HER2 突變的肺癌患者僅有3人部分緩解。可以看出，曲妥珠單抗在肺癌治療中并沒有獲得在乳腺癌中一樣滿意的結(jié)果。

曾經(jīng)有試驗(yàn)比較“曲妥珠單抗+吉西他濱+鉑類化療”與“吉西他濱+鉑類化療”的療效，結(jié)果亦未見到曲妥珠單抗聯(lián)合治療的優(yōu)勢。

曲妥珠聯(lián)合化療對比單純化療，無論是客觀有效率還是中位無進(jìn)展時間都要差于單純化療。所以目前認(rèn)為曲妥珠單抗在肺癌里治療HER2突變無明顯臨床獲益。

然而在化療進(jìn)展復(fù)發(fā)的患者中使用曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇，在個別病案中也見到了療效，因此曲妥珠單抗是否可應(yīng)用于HER2突變的肺癌患者，有待進(jìn)一步研究。

對于HER2突變的非小細(xì)胞肺癌患者使用曲妥珠單抗前，一定要做好分子標(biāo)志物的選擇，此標(biāo)志物不再是乳腺癌里常用的HER2蛋白免疫組化檢測或FISH檢測，因在肺癌里最常見的HER2突變形式是插入突變、點(diǎn)突變。

TDM-1，作為一種新型的抗HER2的大分子抗體偶聯(lián)藥物，在肺癌中展現(xiàn)出較好的療效。

TDM-1的II期籃子試驗(yàn)中，18例HER2突變患者，單藥TDM-1治療的有效率能達(dá)到44%，中位無進(jìn)展生存期為5個月,且無論是HER2的插入突變還是點(diǎn)突變，都有部分緩解；39%患者雖然沒有達(dá)到部分緩解，但是一直保持病情穩(wěn)定。

此外，TDM-1的副反應(yīng)是相對可控的，主要是輕度藥物輸注反應(yīng)、肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高、疲乏和血小板減少癥。

2016年歐洲腫瘤協(xié)會報(bào)道了關(guān)于101例HER2 基因20號外顯子插入突變型肺癌患者的回顧性隊(duì)列研究結(jié)果，所有入組患者都是既往歷經(jīng)化療或靶向治療治療失敗的。

研究表明，HER2基因20號插入突變肺癌患者中位總生存時間約兩年。該研究比較了各種不同治療方式與預(yù)后生存的關(guān)系。

一線治療使用含鉑雙藥化療（未采用抗HER2治療）的客觀有效率只有43.5%，中位PFS為半年；二線治療采取單藥化療或單藥靶向治療（非抗HER2靶向），客觀有效率明顯降低，只有10%，中位PFS只有4.3個月。

曲妥珠單抗聯(lián)合其他藥物治療或單藥TDM-1的客觀有效率高達(dá)50.9%，中位PFS達(dá)到4.8個月。

單獨(dú)抗HER2的小分子酪氨酸激酶抑制劑如拉帕替尼、來那替尼、阿法替尼等客觀有效率只有7.4%，中位PFS 3.4個月。

從該研究的回顧性分析結(jié)果得出，傳統(tǒng)化療和靶向治療效果都不好，而曲妥珠單抗聯(lián)合治療以及新型抗體耦聯(lián)藥TDM-1，目前來說具有較為明顯的療效。

2018年，中國恒瑞制藥自主研發(fā)的新型不可逆性泛HER抑制劑—吡咯替尼臨床上市。針對其在肺癌領(lǐng)域里的II期臨床試驗(yàn)結(jié)果報(bào)道，吡咯替尼治療HER2突變肺癌有效率為53.3%，中位PFS為6.4個月。

而且在不同的插入突變亞型，甚至是19號外顯子L755P的點(diǎn)突變也見到了療效。

值得提出的是，我院內(nèi)科肺癌專家王燕教授針對HER2原發(fā)性擴(kuò)增、HER2點(diǎn)突變、HER2 20號插入突變等一系列HER2 基因突變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，也開展了一項(xiàng)針對性的靶向聯(lián)合治療II期臨床試驗(yàn)，目前幾類患者已經(jīng)見到了較好的療效。

綜上所述，關(guān)于HER2基因20號外顯子插入突變型肺癌的治療還是一個嶄新、充滿挑戰(zhàn)的領(lǐng)域。

今天我希望通過這場解答能讓更多患者對此驅(qū)動基因有清晰、深刻的認(rèn)識，同時希望借助肺騰助手平臺做好宣傳，期待國內(nèi)年輕的腫瘤學(xué)家、生物制藥人才共同為中國HER2插入突變型非小細(xì)胞肺癌患者的治療貢獻(xiàn)自己的熱情。