在美國，每年大約有13.4萬人被診斷出大腸癌（CRC），并且有49000人死于該疾病。近年來，大腸癌診斷和死亡的絕對數(shù)量在下降，這在很大程度上是由于大腸癌篩查的廣泛實施。 美國預防服務工作隊（USPSTF）提出了A級建議，支持從50歲開始篩查大腸癌的平均風險人群（風險高于平均水平的人群更早），并且認識到幾種不同的篩查方式對于早期篩查的有效性和癌前病變的檢測。數(shù)據表明，藥物和飲食干預措施可能在預防大腸癌發(fā)生中起重要作用。

結直腸腫瘤的篩查 二級預防

篩查對于降低大腸癌的發(fā)病率和死亡率的價值已經超過25年了。 糞便潛血試驗（FOBT）的研究表明，大腸癌的早期發(fā)現(xiàn)與之有關。

通過結腸鏡檢查和息肉切除術可以預防絕大多數(shù)大腸癌。然而，盡管就大腸癌篩查的益處達成共識，但美國最近的數(shù)據表明，有三分之一或更多的人群不參與大腸癌篩查。USPSTF與其他專業(yè)協(xié)會指南一起，批準了幾種不同的大腸癌篩查策略，這些策略大致分為基于糞便的檢測和直接可視化的檢查。

基于糞便的檢測

基于糞便的隱匿性胃腸道出血檢查，包括糞便隱血（gFOBT，Hemoccult）和糞便免疫化學（FIT）檢查，是無創(chuàng)且相對便宜的，目前被廣泛采用。許多歐洲國家/地區(qū)的大腸癌篩查也采用。 明尼蘇達州結腸癌控制研究將近5萬名接受常規(guī)護理與年度/兩年期糞便隱血檢測的患者隨機分組，發(fā)現(xiàn)在30年的隨訪后，隨機分組使用糞便隱血的患者的大腸癌相關死亡率顯著降低（相對風險[RR]：0.68）。技術上的進步提高了糞便免疫化學檢測腺癌的敏感性和特異性。 然而，檢測大腸腫瘤癌前病變（腺瘤，無柄鋸齒狀息肉，扁平異型增生）的敏感性仍然欠佳，晚期腺瘤的敏感性為22％至40％。

糞便DNA檢測（糞便免疫化學-DNA）最近已包括在USPSTF認可的檢測中。與其他基于糞便的檢測相比，其靈敏度更高檢測（92％為癌癥，42％為晚期癌前病變）。與其他大腸癌篩查方式相比，糞便免疫化學-DNA的成本更高，并且需要結腸鏡檢查以追蹤異常結果，限制了其成本效益。

檢查

結腸鏡檢查

結腸鏡檢查被認為是大腸癌篩查“金標準”，目前是美國大腸癌篩查中最常用的方法。 結腸鏡檢查是推薦用于篩查和監(jiān)測大腸癌風險高于平均水平的人群的唯一方法。 在觀察性隊列中，先前的結腸鏡檢查與大腸癌發(fā)生率以及死亡率的顯著降低相關（危險比[HR]：0.57）。絕大部分大腸癌均來自息肉，由于20％的接受結腸鏡篩查的人發(fā)現(xiàn)了結直腸腺瘤，因此使用結腸鏡檢查作為最初的篩查試驗有助于提供了將診斷和治療干預措施的機會。 結腸鏡檢查是一種侵入性手術，需要充分的腸道準備，并且并發(fā)癥的發(fā)生率并不低（4-8 / 10,000的穿孔和大出血報道），這限制了它的應用。 此外，結腸鏡檢查是所有大腸癌篩查檢測中成本最高的。

盡管通常將結腸鏡檢查作為與其他大腸癌篩查檢測進行比較的參考標準，但人們日益認識到結腸鏡檢查不能提供完美的保護。 人們一直關注“間隔性癌癥”的問題，“間隔性癌癥”的定義是在接受過一次或多次結腸鏡檢查的患者中診斷為大腸癌。 盡管國家息肉研究的估計表明結腸鏡檢查將使大腸癌相關死亡率降低90％以上，最近的病例對照和觀察性研究發(fā)現(xiàn)，大腸癌死亡率的實際降低幅度要低得多（50-60％ ，結腸鏡檢查對來自近端結腸的癌癥的保護作用明顯降低。 根據已證明結腸鏡檢查腺瘤漏診率為25％，主要理論是，這些間隔癌中的大多數(shù)是由標準結腸鏡檢查中未發(fā)現(xiàn)的病變引起的。 除了強調高質量的內鏡技術和優(yōu)化腸道準備之外，使用增強粘膜可視化的技術（例如，窄帶成像，色譜內鏡，寬視野內鏡）可能會提供機會，以改善其位置和/或形態(tài)的癌前病變的可視化，使它們很可能會被傳統(tǒng)的白光內鏡檢查所遺漏。

乙狀結腸鏡檢查

柔性乙狀結腸鏡檢查已在一些隨機臨床試驗中進行了研究，并且與不進行篩查相比，已證明可有效降低大腸癌特異性死亡率（RR：0.73）。但是，這些檢查僅能看到<50％的結腸粘膜表面，而且死亡率受益僅限于遠端結腸腫瘤，這是這種侵入性檢查的主要局限性。 雖然，乙狀結腸鏡檢查在歐洲國家通常用于篩查，在美國很少用于一線大腸癌篩查。

CT結腸成像

CT結腸攝影術使用X線的二維或三維計算機化重建技術來檢測結腸腫瘤。 在專家中心，CT結腸造影顯示出與常規(guī)結腸鏡檢查相當?shù)某錾拇竽c癌檢測敏感性（> 90％）。 但是，CT結腸造影對腺瘤的檢出率要低得多（68-90％），息肉小于6毫米通常無法發(fā)現(xiàn)。高質量的CT結腸造影檢查通常需要進行腸道準備；與重復X線輻射有關的潛在風險以及對扁平腫瘤敏感性，監(jiān)測間隔以及與相關的隨訪費用相關的不確定性被視為限制因素。即便如此，最近修訂的USPSTF 大腸癌篩查指南現(xiàn)已將CT結腸造影納入其批準的檢測之中。

早期檢測結直腸腫瘤的新策略

根據大腸癌的分子特征，大腸癌大致可分為三類：染色體不穩(wěn)定性（CIN），微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）和CpG島甲基化子表型（CIMP）。大腸腫瘤發(fā)病的分子機制不僅對疾病的預后和治療反應有影響，而且對早期發(fā)現(xiàn)的方法也有影響。 繼續(xù)尋找性能特征超過當前基于糞便的檢測的無創(chuàng)生物標志物檢測。 除了美國FDA批準的基于糞便的糞便免疫化學-DNA檢測外，目前還在研究其他糞便DNA標記，甲基化波形蛋白和非編碼microRNA（miRNA）的性能。 盡管廣泛使用基于糞便的大腸癌篩查檢測，但依從性仍然欠佳，這表明需要具有良好敏感性和特異性的基于血液的檢測，這可能會促進大腸癌篩查提高。

FDA最近批準了甲基化的Septin 9（SEPT9）基因作為基于血液的大腸癌篩查檢測。在大腸癌患者糞便和血液樣本中，甲基化的SEPT9被鑒定為潛在的候選標記。 最初的病例對照研究報告說，對大腸癌的敏感性高（90％），但一項對無癥狀人群的外周血進行甲基化SEPT9篩查的前瞻性試驗發(fā)現(xiàn)，敏感性和特異性較低（分別為73％和81％），陽性預測值為5％。 此外，各疾病階段的檢測特征存在顯著差異，對第1階段癌癥的敏感性僅為36％，提示仍需要能夠檢測早期疾病的便捷大腸癌篩查方法。

預防大腸腫瘤的新方法

在美國，一般人一生的大腸癌風險約為5％，USPTF建議對年齡在50至75歲的平均風險人群進行大腸癌篩查（A級推薦）。多數(shù)大腸癌診斷是在沒有大腸癌家族史的個人中進行的，這些人被歸類為平均風險； 然而，重要的是要認識到有些人的大腸癌風險明顯高于平均水平，并且這些患者是早期篩查和/或降低風險干預措施的潛在候選人。 家族史仍然是結直腸癌的最強危險因素之一，并且危險分層算法還依賴家族史（除了大腸腫瘤和/或炎癥性腸病的個人史）將個人分為中度，或高危。遺傳性癌癥綜合癥與高滲透性癌癥基因的種系突變有關，涉及3％至5％的大腸癌病例，美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）已發(fā)布指南，以方便識別轉介遺傳風險的人群應該考慮對大腸癌的評估。

大腸癌風險評估方法結合了個人和家族史以及結直腸腫瘤的分子特征，為識別具有大腸癌遺傳易感性的人群提供了機會。 盡管已經開發(fā)了幾種臨床算法和風險模型來對患者進行風險分類并確定有林奇綜合征風險的人群，但最常見的遺傳性大腸癌綜合征（例如，PREMM1、2、6，MMRpro）的敏感性和特異性仍然不完善。 盡管針對所有50歲的人群進行大腸癌篩查的建議已使大腸癌相關的發(fā)病率和死亡率總體下降，但是由于尚不清楚的原因，年齡小于50歲的年輕人的大腸癌發(fā)病率每年繼續(xù)增加1.5％。對影響大腸癌形成風險的潛在遺傳和/或環(huán)境因素進行調查非常重要，因為對癥狀進行結直腸癌高風險人群的癥狀前鑒定將為早期干預提供機會，包括加強篩查和/或化學預防。

與大腸癌相關的高危綜合征的遺傳風險評估標準：

1. 結直腸腺瘤> 20個的人群

2. 患有多個胃腸道錯構瘤性息肉或鋸齒狀息肉的人群

3. 來自已知與大腸癌相關或不伴已知突變的遺傳綜合征的家庭的人群

大腸腫瘤的初級預防：飲食，健康行為和藥物

從臨床角度來看，大多數(shù)降低大腸癌發(fā)病率和死亡率的干預措施都集中在篩查和早期發(fā)現(xiàn)上，這被歸為二級預防方法。 一級預防的前提是可以實施一些干預措施，以有效地阻止和/或逆轉結直腸腫瘤。 細胞過程的異常調節(jié)通常導致遺傳和/或表觀遺傳學改變，從而導致腫瘤的發(fā)展，這種遺傳過程可以是遺傳的或散發(fā)的。 這些基因組破壞可能只是偶然發(fā)生，也可能是急性或慢性過程（例如炎癥，中毒暴露，傷害和/或老化）的結果。

雖然幾項觀察性研究表明趨勢提示各種健康行為，生活方式和飲食因素與大腸癌發(fā)病率和死亡率之間存在關聯(lián)，但支持這種關聯(lián)的數(shù)據尚無定論，這在很大程度上是由于無法區(qū)分人群暴露的影響。 大腸癌發(fā)生率的地理差異支持以下理論：大腸癌風險的一部分可能與西方飲食的成分有關，西方飲食往往是高脂肪，低纖維和富含紅肉。 在燒焦/熟的肉中形成的雜環(huán)胺，硝基化合物和芳香族多環(huán)碳酸酯與致癌作用有關，隊列研究的薈萃分析已觀察到紅肉攝入量和加工肉與大腸癌升高之間的關聯(lián)發(fā)生率（RR：1.28）。盡管水果和蔬菜的攝入被認為可以預防結直腸瘤的形成，但是對一些隊列研究的薈萃分析表明，水果和蔬菜的總體風險沒有明顯降低，但遠端大腸癌的降低可能是趨勢。

在多種類型的漿果中發(fā)現(xiàn)的多酚化合物是抗氧化劑，可能通過抑制炎癥，氧化應激，增殖和血管生成而對結直腸瘤形成具有保護作用，初步的體內和體外研究顯示出希望。姜黃素（源自姜黃植物）已被用于多個世紀的醫(yī)學目的，并且似乎具有抗氧化特性，可通過抑制DNA甲基轉移酶和組蛋白乙?；D移酶來抑制癌細胞的生長，這表明DNA甲基化的改變是一種潛在的機制。盡管營養(yǎng)和生活方式的改變有望降低大腸癌風險，但進行大型隨機對照試驗（RCT）的挑戰(zhàn)仍然艱巨，這需要長期堅持嚴格的行為和飲食干預措施。 基于這樣的假設：服用藥丸比改變飲食和/或健康行為更容易，因此人們對檢測各種其他飲食和藥物補品的潛在化學預防特性一直抱有濃厚的興趣。

大腸癌化學預防劑

化學預防（定義為使用可誘導生物機制預防癌變的藥物）已被吹捧為大腸癌一級預防的最有希望的策略之一。 實施一級預防的重要指導原則是，干預措施必須具有良好的耐受性，對患者的益處必須大于干預措施可能帶來的任何風險。 一些病例對照研究，隊列研究和RCT研究了不同藥物對預防結直腸腫瘤形成的各種終點的影響，包括大腸癌相關的死亡率，大腸癌發(fā)病率以及結直腸息肉/腺瘤的復發(fā)。 使用結直腸息肉作為預防大腸癌的替代終點。

這是一個有爭議的問題，但是基于腺瘤性息肉是大多數(shù)大腸癌的前體，并且預防腺瘤有望轉化為大腸癌的假設是合理的。 此外，由于與大腸癌相比，腺瘤發(fā)展的時間范圍更短且發(fā)生率更高，因此，使用減少/預防腺瘤作為化學預防研究的終點需要更短的觀察時間和更小的樣本量。

阿司匹林

阿司匹林是具有最強數(shù)據的藥物，支持使用和減少大腸癌相關的發(fā)病率和死亡率以及預防結直腸腺瘤復發(fā)之間的關聯(lián)。 雖然阿司匹林有效抵抗結直腸腫瘤的確切作用機制仍是一個爭論的話題，但主要理論包括其對前列腺素合成的影響，炎癥反應的調節(jié)以及Wnt /β-catenin信號傳導。幾項病例對照研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林的使用與大腸癌患者（特別是那些在PIK3CA中具有體細胞突變的腫瘤患者）的總體生存率和疾病特異性生存率之間存在顯著關聯(lián)，以及檢查阿司匹林對大腸癌生存率影響的RCT患者目前正在進行中。 關于大腸癌預防，病例對照研究和隊列研究表明，常規(guī)阿司匹林使用者中大腸癌發(fā)生率降低（10項研究的合并分析；比值比[OR]?0.71，和長期使用在婦女健康研究中對受試者進行的RCT的長期隨訪發(fā)現(xiàn)，在隨機分組使用阿司匹林的女性中，大腸癌發(fā)生率有類似的降低（HR：0.80）。阿司匹林的預防作用結直腸腺瘤也已在多個RCT中得到了證明，薈萃分析證實了引起的腺瘤風險（RR：0.83）。盡管如此，重要的是要認識到，長期服用阿司匹林并非沒有風險，并且已經報道了包括主要胃腸道和顱內出血在內的嚴重不良事件（每千人年分別增加0.29和0.1事件）。阿司匹林的使用劑量因臨床試驗而異，每天從81毫克到600毫克不等，預防大腸腫瘤的最佳劑量尚未確定。 因此，在推薦使用阿司匹林進行大腸腫瘤的化學預防之前，建議臨床醫(yī)生根據每位患者的個人病史考慮風險與獲益。 然而，認識到阿司匹林對預防心血管疾病高風險患者的死亡具有巨大益處，USPSTF在2016年批準了阿司匹林用于50至69歲，心血管疾病和大腸癌的一級預防疾病風險大于10％的人。

舒林酸

舒林酸是一種非選擇性NSAID，數(shù)十年來一直用于控制家族性腺瘤性息肉病患者的十二指腸和直腸息肉。盡管家族性腺瘤性息肉病患者通常表現(xiàn)出初始反應并伴有息肉負荷明顯減輕，但這通常無法持續(xù)，關于用舒林酸治療的家族性腺瘤性息肉病患者中出現(xiàn)侵襲性大腸癌的報道引起了人們的擔憂，即即使觀察到息肉數(shù)量和大小減少，腫瘤的進展仍可能持續(xù)。在臨床化學預防試驗中，舒林酸已與其他藥物聯(lián)合使用。

環(huán)氧合酶2（COX-2）是急性和慢性炎癥的酶促介質，在許多大腸腫瘤中均過表達，并且已被確定為化學預防的潛在靶標。 選擇性抑制COX-2的藥物因為它們提供了與非選擇性NSAID相關的潛在益處，同時最大程度地降低了因COX-1抑制而引起的胃腸道毒性。 已經有幾種RCT，已經檢測了多種COX-2抑制劑用于預防結直腸瘤形成。 家族性腺瘤性息肉病患者使用大劑量塞來昔布（每天兩次，每次400 mg）可使息肉數(shù)目減少28％。在有散發(fā)性腺瘤病史的患者中進行的RCT還發(fā)現(xiàn)，使用COX-2抑制劑可顯著降低腺瘤的發(fā)生率。然而，嚴重不良事件的發(fā)生，包括嚴重心血管并發(fā)癥的顯著增加，引起了有關特定非甾體抗炎藥風險/獲益的警報。 在與FDA就安全性進行討論之后，生產商將該藥物從市場上撤出，此后撤回了用于癌癥化學預防目的的其他COX-2抑制劑的使用指征。

二甲雙胍

流行病學研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者中各種類型癌癥的發(fā)病率增加。 糖尿病和癌癥風險之間關聯(lián)的生物學機制尚未確定。 但是，正在積極研究高胰島素水平對癌癥風險的作用。 二甲雙胍是雙胍衍生物，可抑制糖異生和糖原分解，并在不刺激胰島素分泌的情況下增加葡萄糖攝取。 日本研究人員進行的一項3期RCT試驗將151例有切除腺瘤性息肉病史的非糖尿病患者隨機分組，與安慰劑相比，每天接受250 mg二甲雙胍治療。 經過一年的治療，與接受安慰劑的患者相比，二甲雙胍治療組的腺瘤患者明顯更少。

維生素D和鈣

維生素D在體外已顯示出抑制血管生成和細胞增殖并促進上皮細胞分化和凋亡的作用。流行病學研究發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏與結直腸癌和結直腸腺瘤風險增加之間存在關聯(lián)。在動物模型中，增加鈣的攝入已顯示出可減少大腸腫瘤的發(fā)展，可能是通過減少由膽汁和脂肪酸引起的上皮過度增生和/或抑制腫瘤促進酶ODC的誘導。在人類受試者中平均補充鈣和增加大腸癌風險的臨床試驗還表明，結直腸腺癌的發(fā)生率降低。鑒于鈣和維生素D之間的潛在協(xié)同作用，最近一項RCT研究了每日補充維生素D（1000 IU）和/或鈣（1200 mg）3至5的效果年份。 在對2259名具有大腸腺瘤病史的隨機受試者進行了3到5年的隨訪之后，研究者發(fā)現(xiàn)腺瘤的復發(fā)沒有明顯減少。對于缺乏效果的建議解釋包括相對較短的時間范圍。 然而，對三個安慰劑對照RCT的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，補鈣與大腸腺瘤復發(fā)的顯著減少相關，其作用程度與與阿司匹林配合使用觀察。

其他維生素

與鈣和維生素D對結直腸瘤形成的預防效果可再現(xiàn)相比，缺乏支持其他維生素（包括抗氧化劑，例如維生素A，C和E和B維生素）的顯著益處的數(shù)據。 息肉預防研究將患者隨機或單獨或聯(lián)合使用β-胡蘿卜素，維生素E或維生素C，但未證明對腺瘤復發(fā)的主要終點有作用，隊列研究的薈萃分析也未發(fā)現(xiàn)有保護作用抗氧化劑的作用。關于葉酸的補充，大型RCT的結果沒有顯示出任何保護作用，反而提示了結直腸腺瘤風險可能增加的趨勢。

ω-3多不飽和脂肪酸

Omega-3多不飽和脂肪酸（PUFA），如二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）存在于油性魚中，并參與磷脂膜，細胞信號傳導和脂質代謝。 有大量文獻證明了ω-3多不飽和脂肪酸對心血管的益處，流行病學研究發(fā)現(xiàn)攝入量增加與大腸癌風險降低之間存在關聯(lián)。體外研究表明，ω-3多不飽和脂肪酸通過調節(jié)細胞凋亡，抗人源和抗炎作用，降低COX-2表達和前列腺素E2的產生具有抗腫瘤作用。動物研究表明，ω-3多不飽和脂肪酸可減輕APC [Min /] [t]小鼠的腸息肉負擔。 在患有家族性腺瘤性息肉病的人群中進行的人體研究也證明了腺瘤負擔的減輕。最近的數(shù)據進行的分析表明，ω-3多不飽和脂肪酸攝入量與降低的大腸癌風險之間存在關聯(lián)，特別是對于錯配修復缺陷的腫瘤亞型，提示可能對T細胞調節(jié)增強對癌癥的免疫反應。目前正在進行RCT，以檢查ω-3多不飽和脂肪酸對粘膜生物標志物，腺瘤發(fā)生率和大腸癌死亡率終點的影響。

專欄

腸息肉