腫瘤免疫治療是目前最有前景的抗腫瘤療法。但多數(shù)惡性腫瘤對(duì)免疫治療的響應(yīng)率低于預(yù)期，往往不足20%，如三陰性乳腺癌對(duì)免疫檢查點(diǎn)的響應(yīng)率只有10%左右。腫瘤免疫聯(lián)合治療，如免疫檢查點(diǎn)阻斷抗體與小分子藥物聯(lián)用，可能是目前提高腫瘤免疫治療響應(yīng)率最有效的手段之一。
從藥物發(fā)現(xiàn)技術(shù)的角度來(lái)看，由于腫瘤免疫治療涉及到兩種細(xì)胞（腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞）之間的相互作用，基本上沒(méi)有合適的細(xì)胞表型可以用于高通量篩選，因此聯(lián)用小分子的高通量篩選和發(fā)現(xiàn)技術(shù)具有較大挑戰(zhàn)性。如何找到有效的高通量體外篩選方法，來(lái)高效發(fā)現(xiàn)腫瘤免疫聯(lián)用小分子，是目前該領(lǐng)域急需解決的一個(gè)重大技術(shù)問(wèn)題。從分子機(jī)制來(lái)看，“冷”腫瘤狀態(tài)是導(dǎo)致多數(shù)惡性腫瘤對(duì)免疫治療響應(yīng)率低的重要原因之一。當(dāng)腫瘤微環(huán)境缺乏效應(yīng)性免疫細(xì)胞，使得腫瘤處于免疫功能抑制狀態(tài)，即“冷”腫瘤狀態(tài)。反之，則為“熱”腫瘤狀態(tài)。“冷”腫瘤對(duì)于腫瘤免疫治療的響應(yīng)率極低，而“熱”腫瘤的響應(yīng)率則相對(duì)較高。如何找到能夠?qū)ⅰ袄洹蹦[瘤狀態(tài)逆轉(zhuǎn)為“熱“腫瘤狀態(tài)的藥物，也是腫瘤免疫治療領(lǐng)域的一個(gè)熱點(diǎn)問(wèn)題。2021年1月22日，成都中醫(yī)藥大學(xué)王棟課題組在Science Advances在線發(fā)表題為“Tumor immunological phenotype signature-based high-throughput screening for the discovery of combination immunotherapy compounds”的研究論文。
文章發(fā)表在Science Advances 該研究以三陰性乳腺癌為研究對(duì)象，首先通過(guò)對(duì)“冷”或者“熱”腫瘤相關(guān)的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)進(jìn)行生物信息學(xué)分析，建立了能夠代表”冷””熱”腫瘤狀態(tài)的特征基因表達(dá)譜（Tumor Immunological Phenotype, TIP）。然后，利用高通量篩選技術(shù)HTS2（high throughput sequencing based high throughput screening）,對(duì)數(shù)千個(gè)小分子化合物處理細(xì)胞后的TIP特征基因的表達(dá)變化進(jìn)行了大規(guī)模檢測(cè)。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)小分子ENMD-2076能夠顯著將“冷”腫瘤的特征基因譜向“熱”腫瘤的特征基因表達(dá)譜轉(zhuǎn)變，提示該小分子可能將三陰性乳腺癌的“冷”腫瘤狀態(tài)逆轉(zhuǎn)為“熱”腫瘤狀態(tài)。通過(guò)體外和小鼠模型實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)該小分子的確能夠通過(guò)激活腫瘤細(xì)胞趨化因子CXCL10和CXCL11的基因表達(dá)和分泌，進(jìn)而吸引更多的、對(duì)腫瘤具有殺傷作用的CD8+ T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤微環(huán)境，改變腫瘤微環(huán)境的免疫狀態(tài)。ENMD-2076與免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-1抗體聯(lián)用，更有效抑制了三陰性乳腺癌在動(dòng)物模型中的生長(zhǎng)，顯著提高了腫瘤免疫治療的響應(yīng)率。研究人員進(jìn)一步對(duì)分子機(jī)制進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)ENMD-2076主要是通過(guò)靶向Aurora激酶A（AURKA）并抑制其活性，導(dǎo)致STAT3磷酸化水平下降，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞內(nèi)趨化因子基因CXCL10和CXCL11的高表達(dá)。TAK-901是Aurora激酶A的另外一個(gè)已知小分子抑制劑，TAK-901處理腫瘤細(xì)胞后，也能得到類似的結(jié)果，再次證明該調(diào)控機(jī)制的可靠性。同時(shí)，這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果也提示Aurora激酶A和STAT3可能是能夠改變?nèi)幮匀橄侔袄洹薄盁帷泵庖郀顟B(tài)的潛在藥物靶點(diǎn)。該研究提出了基于HTS2技術(shù)的腫瘤免疫治療聯(lián)用小分子高通量發(fā)現(xiàn)新策略，發(fā)現(xiàn)了Aurora激酶A和STAT3是改善三陰性乳腺癌免疫狀態(tài)的潛在藥物靶點(diǎn)，報(bào)道了ENMD-2076和TAK-901是三陰性乳腺癌免疫治療的候選聯(lián)用小分子。該研究對(duì)于腫瘤免疫治療聯(lián)用小分子的發(fā)現(xiàn)和藥效機(jī)制研究都具有重要意義。免疫治療聯(lián)合用藥的發(fā)現(xiàn)及其促進(jìn)免疫治療機(jī)制的示意圖博士生王海燕、李莎莎和汪倩玉為本文的共同第一作者，王棟教授為本論文的通訊作者。本項(xiàng)工作得到了清華大學(xué)藥學(xué)院廖學(xué)斌教授課題組的大力幫助，得到了國(guó)家自然科學(xué)基金和四川省青年科學(xué)技術(shù)創(chuàng)新研究團(tuán)隊(duì)的資助。王棟課題組正在招聘副研究員（Co-PI）2名，招收博士后和博士研究生多名，誠(chéng)邀有生物信息學(xué)、腫瘤生物學(xué)、免疫學(xué)、分子藥理學(xué)或者中藥化學(xué)相關(guān)專業(yè)背景的青年才俊加入。有意者請(qǐng)聯(lián)系dwang@cdutcm.edu.cn。
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