 2021年01月28日/生物谷BIOON/--安進(jìn)（AMGEN）近日在由國際肺癌研究協(xié)會主辦的2020年第21屆世界肺癌大會（WCLC）線上會議上公布了CodeBreaK 100臨床研究2期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）隊列的結(jié)果。該隊列共入組了126例KRAS G12C突變晚期NSCLC患者。在研究之前，81%患者在接受鉑類化療和PD-1/L1免疫療法后病情進(jìn)展，其余患者在接受其中一種療法后病情進(jìn)展。該研究中，患者口服sotorasib，每日一次960mg。
sotorasib是一種KRASG12C抑制劑，目前已在美歐進(jìn)入審查，用于治療先前已接受過治療的KRAS G12C突變、局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者。此次會上公布的結(jié)果，是來自第一個完成的KRASG12C抑制劑治療NSCLC關(guān)鍵2期研究的結(jié)果，中位隨訪時間超過一年（數(shù)據(jù)截止日期為2020年12月1日，中位隨訪時間為12.2個月）。
數(shù)據(jù)顯示，在先前接受過化療和/或PD-1/PD-L1免疫療法治療病情進(jìn)展的KRAS G12C突變晚期NSCLC患者中，sotorasib顯示出持久的抗腫瘤活性和積極的益處風(fēng)險特征：確認(rèn)的客觀緩解率（ORR）為37.1%、疾病控制率（DCR）為80.6%、中位緩解持續(xù)時間（DOR）為10個月。
值得一提的是，sotorasib是第一個在2期研究中顯示無進(jìn)展生存期（中位PFS：6.8個月）的KRASG12C抑制劑，這與在先前已接受過治療的KRAS G12C突變晚期NSCLC患者中的早期I期結(jié)果一致。
接受sotorasib治療，超過80%的患者獲得了疾病控制，包括3例完全緩解和43例部分緩解，所有緩解者（n=46）的中位最佳腫瘤縮小率為60%。從啟動治療至實現(xiàn)客觀緩解的中位時間為1.4個月。
在探索性分析中，在一系列生物標(biāo)志物亞組中觀察到對sotorasib令人鼓舞的腫瘤反應(yīng)，包括PD-L1表達(dá)水平陰性或水平低的患者和STK11突變的患者。這種共突變與接受檢查點(diǎn)抑制劑和化療的NSCLC患者的不良預(yù)后相關(guān)。
sotorasib具有良好的受益風(fēng)險狀況，大多數(shù)治療相關(guān)不良事件（TRAE）為輕度至中度（1級或2級），無治療相關(guān)死亡。25例（19.8%）患者出現(xiàn)3級TRAE，只有1例（0.8%）出現(xiàn)4級TRAE。最常報告的TRAE（任何級別）為腹瀉（31.0%）、惡心（19.0%）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高（15.1%）和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高（15.1%）。TRAE僅導(dǎo)致7.1%的患者停止治療。
安進(jìn)研發(fā)執(zhí)行副總裁David M. Reese博士表示：“一線治療失敗的晚期NSCLC患者在有限的治療方案下面臨著極其糟糕的結(jié)果，安進(jìn)一直致力于改變這一狀況。以KRA為靶標(biāo)是全世界科學(xué)家和研究人員40年的探索，我們非常高興的是，sotorasib在這項創(chuàng)紀(jì)錄的2期注冊研究中成功地展示了快速、深入和持久的反應(yīng)。我們感到自豪的是，sotorasib有潛力成為第一個獲批針對這些患者的靶向療法?！?/div>
 非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是最常見的肺癌類型，占所有肺癌病例的80%-85%，大多數(shù)患者（66%）在最初診斷時有晚期或轉(zhuǎn)移性疾病。KRAS G12C是NSCLC中最常見的驅(qū)動突變之一，約13%的NSCLC患者存在KRAS G12C突變。對于接受一線治療失敗的KRAS G12C突變NSCLC患者，二線治療選擇非常有限，存在著非常高的未滿足醫(yī)療需求。針對二線KRAS G12C突變NSCLC患者，當(dāng)前療法的效果不理想，緩解率在9-18%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）僅約4個月。目前，還沒有批準(zhǔn)的KRAS G12C靶向療法。
sotorasib是第一個進(jìn)入臨床開發(fā)的KRAS G12C抑制劑，現(xiàn)在，該藥有潛力成為第一個被批準(zhǔn)用于治療攜帶KRAS G12C突變的晚期NSCLC患者的靶向療法。
基于CodeBreaK 100研究NSCLC患者隊列的結(jié)果，安進(jìn)于2020年12月向美國FDA和歐盟EMA提交了sotorasib的上市申請，用于治療先前接受過治療的KRAS G12C突變、局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者。之后，該公司陸續(xù)在澳大利亞、巴西、加拿大、英國提交了上市申請。目前，該公司正在與全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)合作，盡快將sotorasib帶給患者。在2020年12月，美國FDA還授予了sotorasib突破性藥物資格（BTD）。
目前，安進(jìn)正在開展一項全球3期隨機(jī)、陽性對照研究（CodeBreaK 200），在KRAS G12C突變NSCLC患者中，將sotorasib與多西紫杉醇化療進(jìn)行對比。
 sotorasib（AMG510）化學(xué)結(jié)構(gòu)式（圖片來源：selleck.cn）
KRAS是被發(fā)現(xiàn)的首批癌基因中的一種，其突變存在于大約1/4的人類腫瘤中，是腫瘤學(xué)藥物研發(fā)領(lǐng)域最明確的靶標(biāo)之一。然而遺憾的是，盡管前景很好，但KRAS長期以來幾乎無法攻克，這是由于該蛋白是一種無特征、近乎球形的結(jié)構(gòu)，無明顯的結(jié)合位點(diǎn)，很難合成一種能靶向結(jié)合并抑制期活性的化合物。目前，KRAS已成為腫瘤藥研發(fā)領(lǐng)域“不可成藥”靶標(biāo)的代名詞。
sotorasib（AMG 510）是成功靶向KRAS并進(jìn)入人體臨床開發(fā)的首批小分子抑制劑之一，可靶向抑制攜帶G12C突變的KRAS蛋白。sotorasib通過將G12C突變KRAS蛋白鎖定在一種非激活GDP結(jié)合狀態(tài)來特異性地和不可逆地抑制其促增殖活性。
通過開發(fā)sotorasib，安進(jìn)承接了過去40年來癌癥研究中最嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)之一。sotorasib是第一個進(jìn)入臨床的KRASG12C抑制劑，目前正在進(jìn)行一項最廣泛的臨床項目CodeBreaK，在全球五大洲探索10種藥物組合。在短短2年多的時間里，CodeBreaK項目還建立了最深入、迄今為止最大規(guī)模的的臨床數(shù)據(jù)集，對13種腫瘤類型的700多例患者進(jìn)行了研究。（生物谷Bioon.com）
原文出處：Amgen's Investigational KRAS G12C Inhibitor Sotorasib Demonstrated Rapid, Deep And Durable Responses In Previously Treated Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer
 |
|
|
