不穩(wěn)定性動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂是導(dǎo)致急性心血管事件發(fā)生的主要原因。眾多研究已表明，越早預(yù)防斑塊的形成，越有利于預(yù)防心血管事件的發(fā)生。在斑塊的形成過程中，血管內(nèi)皮下的LDL顆粒聚集是斑塊形成的必備條件。因此，通過強(qiáng)化降脂治療逆轉(zhuǎn)斑塊或許是預(yù)防心血管事件的有效舉措。

 LDL顆粒在血管內(nèi)皮下聚集是斑塊形成的必備條件，其中巨噬細(xì)胞在此過程中發(fā)揮了重要作用。巨噬細(xì)胞可通過各種機(jī)制識(shí)別和吞噬“凋亡細(xì)胞(AC)”，但過多LDL沉積將誘發(fā)更多的AC，以至于超過巨噬細(xì)胞的吞噬能力，引起斑塊不斷增長(zhǎng)。而通過積極降脂治療，可使斑塊內(nèi)的脂質(zhì)減少，AC減少，AC清除大于AC產(chǎn)生，促進(jìn)斑塊逆轉(zhuǎn)。另外，不同時(shí)期的斑塊巨噬細(xì)胞清除能力存在差異，比如晚期斑塊因胞葬(Efferocytosis)能力受損可導(dǎo)致其被巨噬細(xì)胞清除的可能性降低，因此動(dòng)脈粥樣硬化越早干預(yù)逆轉(zhuǎn)越快，越晚干預(yù)逆轉(zhuǎn)越慢。

YELLOW研究證實(shí)，降脂越強(qiáng)化，斑塊內(nèi)脂質(zhì)降低越多。該研究顯示，通過與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，采用瑞舒伐他汀(40 mg/d)強(qiáng)化降脂治療6~8周后可顯著降低患者脂質(zhì)核心負(fù)荷指數(shù)(LCBI：-24.4% vs. 5.4%;P=0.03)和最大脂質(zhì)核心負(fù)荷指數(shù)(LCBI4mmmax：-32.2% vs. -0.6%;P=0.02)。

在機(jī)制上，有研究發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)化降脂治療可短期內(nèi)顯著減少血管壁巨噬細(xì)胞。該研究采用18-氟脫氧葡萄糖標(biāo)記物在PET-CT的協(xié)助下觀察到家族性高膽固醇血癥(FH)患者血管壁炎癥細(xì)胞明顯增多，而在血脂洗脫治療后3天血管壁的炎癥反應(yīng)明顯下降。

然而，采用強(qiáng)化降脂治療逆轉(zhuǎn)斑塊可能需要更長(zhǎng)時(shí)間。作為最早針對(duì)斑塊逆轉(zhuǎn)的研究REVERSAL研究，其旨在比較強(qiáng)化降脂治療(阿托伐他汀80 mg/d)與中等強(qiáng)度他汀降脂治療(普伐他汀40 mg/d)對(duì)癥狀性CAD患者斑塊負(fù)荷和進(jìn)展的影響，隨訪18個(gè)月。研究顯示，強(qiáng)化降脂在帶來LDL-C明顯下降的同時(shí)(110 mg/dl vs. 79 mg/dl)，還顯著降低了癥狀性CAD患者的斑塊總體積(即TAV：-0.4% vs. 2.7%;P=0.02)和斑塊體積百分比(即PAV：0.2% vs. 1.6%;P<0.001)。

采用大劑量瑞舒伐他汀降脂治療的ASTEROID研究進(jìn)一步證實(shí)了強(qiáng)化他汀降脂治療可促進(jìn)斑塊逆轉(zhuǎn)。ASTEROID研究為單臂研究，采用40 mg/d瑞舒伐他汀對(duì)CAD患者治療2年。研究發(fā)現(xiàn)，高強(qiáng)度他汀治療可使LDL-C從130 mg/dl降至60.8 mg/dl，且使中位PAV較基線顯著降低0.79%(P<0.001)，有效逆轉(zhuǎn)斑塊進(jìn)展。

同樣，SATURN研究再次得出了類似的結(jié)果，且表明LDL-C的降幅可能決定了斑塊的逆轉(zhuǎn)程度。SATURN研究旨在頭對(duì)頭比較瑞舒伐他汀和阿托伐他汀對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的影響。研究納入1，385例合并CAD的高膽固醇血癥患者，分別給予瑞舒伐他汀(40 mg/d)或阿托伐他汀(80 mg/d)治療。治療2年后，兩組的LDL-C由基線的120 mg/dl分別降至62 mg/dl和70 mg/dl，且兩組患者的斑塊均明顯逆轉(zhuǎn)，但瑞舒伐他汀組斑塊逆轉(zhuǎn)更為顯著(PAV：-1.22% vs. -0.99%，P<0.001;TAV：-6.39% vs. -4.42%，P=0.01)。

薈萃分析進(jìn)一步明確，LDL-C水平降低與粥樣斑塊體積百分比(PAV)改變呈線性相關(guān)。通過對(duì)4項(xiàng)在美國(guó)、北美、歐洲、澳大利亞進(jìn)行的隨機(jī)試驗(yàn)數(shù)據(jù)合并進(jìn)行的事后分析也提示，只要將LDL-C降至70 mg/dl以下，斑塊就有可能逆轉(zhuǎn)，且LDL-C降低得越多，斑塊逆轉(zhuǎn)的幅度更大。

依折麥布聯(lián)合他汀治療將LDL-C降至70 mg/dl以下可進(jìn)一步顯著逆轉(zhuǎn)斑塊進(jìn)展。PRECISE-IVUS研究是一項(xiàng)納入246例ACS或穩(wěn)定性CAD患者的多中心前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究，患者隨機(jī)分至阿托伐他汀+依折麥布組或阿托伐他汀組;研究顯示，阿托伐他汀+依折麥布組LDL-C下降更為顯著(63.2 mg/dl vs. 73.3 mg/dl;P<0.001)，且斑塊逆轉(zhuǎn)幅度明顯更大(-1.4% vs. -0.3%;P=0.001)。

薈萃分析證實(shí)，不論他汀還是非他汀類藥物降脂治療，LDL-C降至越低，斑塊逆轉(zhuǎn)越多;且PRECISE-IVUS研究聯(lián)合治療組中ACS患者的斑塊逆轉(zhuǎn)最為顯著，揭示風(fēng)險(xiǎn)更高的“脆弱”患者，LDL-C水平與粥樣斑塊改變的聯(lián)系更密切。

新型降脂藥物PCSK9抑制劑能夠帶來更強(qiáng)效的LDL-C降低，其在斑塊逆轉(zhuǎn)方面的表現(xiàn)如何?GLAGOV研究是一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)[8]，納入968例有癥狀性CAD患者，患者在他汀治療基礎(chǔ)上隨機(jī)分配接受依洛尤單抗或安慰劑治療;結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療78周后，依洛尤單抗組平均LDL-C大幅下降(36.6 mg/dl vs. 93.0 mg/dl，P<0.001)，且較基線，依洛尤單抗組可實(shí)現(xiàn)更為顯著的斑塊逆轉(zhuǎn)：PAV降低明顯(-0.95% vs. 0.05%;P<0.001)，PAV發(fā)生逆轉(zhuǎn)的患者比例顯著更高(64% vs. 47%，P<0.001)。同時(shí)，GLAGOV研究中觀察到的依洛尤單抗帶來的LDL-C降低(相對(duì)基線平均降低60%)與FOURIER研究一致，且未觀察到任何新的安全性事件，同樣證實(shí)了依洛尤單抗強(qiáng)效降低LDL-C且安全性良好的特性。

進(jìn)一步對(duì)基線LDL-C<70 mg/dl的亞組人群進(jìn)行分析，結(jié)果表明依洛尤單抗可使基線LDL-C<70 mg/dl患者的LDL-C進(jìn)一步降低至24 mg/dl，且可實(shí)現(xiàn)更為顯著的斑塊逆轉(zhuǎn)：PAV降低更為明顯(-1.97% vs. -0.35%，P<0.0001)，PAV發(fā)生逆轉(zhuǎn)的患者比例進(jìn)一步增加(81.2% vs. 48%，P<0.001)。

 總 結(jié)

 LDL-C的內(nèi)皮下沉積是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的必備條件。降低LDL-C可減少斑塊內(nèi)脂質(zhì)和其誘導(dǎo)的炎癥細(xì)胞凋亡，使凋亡細(xì)胞清除處于優(yōu)勢(shì)，利于斑塊逆轉(zhuǎn)。臨床研究和薈萃分析結(jié)果均提示，不論是他汀類降脂藥物還是非他汀類降脂藥物，LDL-C下降得越多，斑塊逆轉(zhuǎn)的幅度越大。