生長(zhǎng)抑素概述

生長(zhǎng)抑素（SS，somatostatin），又名生長(zhǎng)激素抑制激素（GHIH，growth hormone-inhibiting hormone），是一種14肽的激素。半衰期很短，主要由下丘腦促垂體區(qū)細(xì)胞分泌，胰島D細(xì)胞、胃腸道也可產(chǎn)生。

除了抑制生長(zhǎng)激素的分泌外，還可以抑制促甲狀腺素TSH，催乳素PRL，促腎上腺皮質(zhì)激素1ACTH，胰島素和胰高血糖素等的分泌；可以抑制抑制胃酸、胃泌素分泌。

臨床可用于治療食道出血、消化道出血；治療肢端肥大癥得等。

生長(zhǎng)抑素的用法

注射用生長(zhǎng)抑素，比較嚴(yán)重亞急性食道靜脈曲張流血。比較嚴(yán)重亞急性胃或十二指腸潰瘍流血，或高并發(fā)亞急性糜爛性胃炎或出血性胃炎。胰、膽和腸瘺的輔助醫(yī)治。胰腺手術(shù)后病發(fā)癥的防止和醫(yī)治。糖尿病酮癥酸中毒的輔助醫(yī)治。

本產(chǎn)品選用靜脈給藥，根據(jù)慢速度沖擊性注射(3至5分鐘)250mg或者以每鐘頭250mg的速率持續(xù)滴注(約等于1公斤休重，每鐘頭3.5mg)給藥。

針對(duì)持續(xù)滴注給藥，須用1支3mg的本產(chǎn)品配置充足應(yīng)用12鐘頭的藥水，有機(jī)溶劑既能夠 是鹽水，還可以是5%的葡萄糖溶液，打點(diǎn)滴量應(yīng)調(diào)整為每鐘頭250mg，并建議應(yīng)用打點(diǎn)滴注射器。

對(duì)比較嚴(yán)重亞急性上消化道出血 (包含食道靜脈曲張流血) 的醫(yī)治：

建議最先遲緩靜脈注射250mg本產(chǎn)品，做為負(fù)載使用量，然后馬上開(kāi)展每鐘頭250mg的靜脈點(diǎn)點(diǎn)滴滴給藥。當(dāng)2次打點(diǎn)滴給藥間距超過(guò)3至5分鐘時(shí)，應(yīng)再次靜脈注射250mg本產(chǎn)品， 以保證給藥的持續(xù)性。

當(dāng)緩解內(nèi)出血后(一般在12至24鐘頭內(nèi))，醫(yī)治應(yīng)再次48 至72鐘頭，以避免再度流血。針對(duì)所述病案，一般 的醫(yī)治時(shí)間120鐘頭。

生長(zhǎng)抑素的藥理作用

①可以抑制生長(zhǎng)激素、促甲狀腺激素、胰島素、胰高血糖素的分泌。

②可以抑制由試驗(yàn)餐和5肽胃泌素刺激的胃酸分泌，可抑制胃蛋白酶、胃泌素的釋放。

③可以顯著減少內(nèi)臟血流，降低門(mén)靜脈壓力，降低側(cè)枝循環(huán)的血流和壓力，減少肝臟血流量。

④減少胰腺的內(nèi)外分泌以及胃小腸和膽囊的分泌，降低酶活性，對(duì)胰腺細(xì)胞有保護(hù)作用。

⑤可影響胃腸道吸收和營(yíng)養(yǎng)功能。

生長(zhǎng)抑素應(yīng)用概況

食管、胃底靜脈曲張破裂出血，是肝硬化門(mén)脈高壓的嚴(yán)重并發(fā)癥，是肝破化患者的主要死亡原因，是臨床的一大難題。有效控制出血，降低血液中舒血管物質(zhì)的濃度，或使舒張的阻力血管收縮，從而發(fā)揮降底門(mén)靜脈壓力和控制出血效應(yīng)方面的研究是近年來(lái)此領(lǐng)域的熱點(diǎn)，是降低病死率的關(guān)鍵。生長(zhǎng)抑素是近年來(lái)用于肝硬化食管及胃底靜脈曲張破裂出血的主要藥物之一。目前用于臨床的生長(zhǎng)抑素制劑主要有人工合成的14肽施他寧和8肽善得定、奧曲肽等。人工合成的生長(zhǎng)抑素的結(jié)構(gòu)和生物效應(yīng)與天然生長(zhǎng)抑素相同，已被廣泛應(yīng)用于食管靜脈曲張出血、急性胰腺炎、消化道瘺道及內(nèi)分泌腫瘤等，并收到了較好地治療效果。為了探究該類(lèi)藥物的治療機(jī)理，臨床科研工作者開(kāi)展了認(rèn)真地研究，并在有關(guān)學(xué)術(shù)期刊上公開(kāi)發(fā)表了學(xué)術(shù)論文。

一、分組與療效

1.于學(xué)忠等人收治了從1997年12月—1998年7月間，64例診斷明確的肝硬化食道及胃底靜脈曲張破裂出血的患者進(jìn)行研究。其中男性38例，女性26例，年齡最大的81歲，最小的28歲，平均年齡為57.4歲。他們將64例病人分為三組，分別是注射垂體后葉素組：21例，使用微量注射泵給予垂體后葉素，以0.2—0.6U/h的速度持續(xù)靜脈泵入；施他寧組：20例，先給予施他寧250ug靜脈推注，其后再使用微量注射泵給予施他寧，以250ug/min的速度持續(xù)靜脈泵入；善得定組：23例，先給予善得定100ug靜脈推注，其后再使用微量注射泵給予善得定，以250ug/min的速度持續(xù)靜脈泵入。觀察止血情況，結(jié)果是三組病例的24小時(shí)的止血率分別為：80.95％；85.00％；82.60％。平均止血率為80%以上。說(shuō)明不管是人工合成的14肽，還是8肽生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物均有較好的治療食管、胃底靜脈曲張出血的效果。

2.付鐵娟等人將68例食管、胃底靜脈曲張出血的病例分為三組，分別是：應(yīng)用施他寧的21例，施他寧?kù)o注250ug后以250ug/h的速度靜點(diǎn)；奧曲肽的34例：奧曲肽靜注0.1mg后以25ug/h的速度靜點(diǎn)；垂體后葉素的22例：以0.2ug/min的速度靜點(diǎn)。觀察止血情況：施他寧組的止血時(shí)間為2-24小時(shí)，止血率為83%；奧曲肽止血時(shí)間為1-24小時(shí)，止血率為82%；垂體后葉素止血時(shí)間為4-24小時(shí)，止血率為55%。

3. 滕麗霞等人將平均體重為268.9土63.85g的52只Wistar鼠，其中雄性28只，雌性24只，隨機(jī)分為4組，每組13只。其中3個(gè)組為實(shí)驗(yàn)組，分別給予善得定5ug、10ug或20ug/kg(體重)；另一組為鹽水對(duì)照組。用藥后持續(xù)觀測(cè)20min，然后每組的13只鼠再隨機(jī)分為異丙腎組5只，芐胺唑啉組5只和鹽水對(duì)照組3只。無(wú)論注入何種物質(zhì)，其每次入量均為0.2ml。結(jié)果：52只鼠的基礎(chǔ)指標(biāo)，門(mén)靜脈壓力在各組間無(wú)明顯差異。門(mén)靜脈變化：注入不同劑量的善得定后，各組的門(mén)靜脈壓力均迅速而明顯地下降，其變化程度與注入的善得定劑量呈高度負(fù)相關(guān)，而鹽水對(duì)照組的門(mén)靜脈壓力則無(wú)明顯變化；動(dòng)脈壓力變化：注入不同劑量善得定后，各組的門(mén)靜脈壓力均無(wú)顯著差異，各組動(dòng)脈壓力逐漸升高，善得定的劑量與動(dòng)脈壓力變化呈正相關(guān)，用藥后15min升高的動(dòng)脈壓力有所回落；心率變化：注入不同劑量的善得定及等量生理鹽水后，各組的心率均無(wú)明顯變化；腔靜脈壓力變化：注入不同劑量的善得定及等量生理鹽水后，各組的腔靜脈壓力均無(wú)明顯變化。

4.付鐵娟等人將體重為1.7—2.5kg的12例家兔，隨機(jī)平均分為三組，施他寧組：靜脈注射施他寧9ug/kg，后改為0.15ug/(kg.min)的速度靜點(diǎn)；奧曲肽組：先靜注4ug/kg后為0.015ug/(kg.min)的速度持續(xù)靜點(diǎn)；垂體后葉素組：給藥方法有兩種，一種先用垂體后葉素0.4ug/kg靜注后以0.006ug/(kg.min)的速度靜點(diǎn)，另一種直接用垂體后葉素以0.006ug/(kg.min)的速度靜點(diǎn)。各組給藥時(shí)間均為一個(gè)小時(shí)，并同時(shí)在給藥每十分鐘觀察一次門(mén)脈壓力的變化。結(jié)果：靜注和靜點(diǎn)施他寧、奧曲肽1分鐘后家兔的門(mén)脈壓開(kāi)始出現(xiàn)下降，降門(mén)脈壓最大幅度分別為施他寧51.15%，奧曲肽46.05%，垂體后葉素為33.33%。停藥后施他寧于3.00±1.25分鐘時(shí)門(mén)脈壓開(kāi)始回升；奧曲肽于4.13±0.49分鐘時(shí)門(mén)脈壓開(kāi)始回升，但一小時(shí)后仍沒(méi)有恢復(fù)到用藥前的水平，回升幅度為用藥前的96.7%。垂體后葉素于4.00±0.15分鐘時(shí)門(mén)脈壓開(kāi)始回升。應(yīng)用垂體后葉素的二種給藥方法所獲得的降低門(mén)脈壓的結(jié)果基本一致。

二、機(jī)理研究

關(guān)于生長(zhǎng)抑制類(lèi)似物治療食管、胃底靜脈曲張出血的機(jī)理，諸多學(xué)者進(jìn)行了深入的探究。均發(fā)表了自己的看法，現(xiàn)將主要情況概述如下：

1.于學(xué)忠等人認(rèn)為：一是該類(lèi)藥物能抑制胃酸、胃泌素和胃蛋白酶的分泌；二是該類(lèi)藥物能選擇性地直接作用于血管平滑肌，從而減少內(nèi)臟血流，使門(mén)脈壓力降低；三是該類(lèi)藥物通過(guò)抑制胰高血糖素分泌，間接地阻斷血管擴(kuò)張，使內(nèi)臟血流下降；四是該類(lèi)藥物還可增加食道下括約肌的張力，減少胃液反流，保護(hù)食道粘膜。

2.付鐵娟等人通過(guò)對(duì)68例臨床病例的治療認(rèn)為：生長(zhǎng)抑素類(lèi)藥物降低門(mén)脈壓的確切機(jī)理尚未完全闡明，但有的學(xué)者認(rèn)為，生長(zhǎng)抑素類(lèi)藥物作用主要是通過(guò)中度或低度親和力的受體亞型起作用。此外，他們還通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)部分證實(shí)了生長(zhǎng)抑素類(lèi)藥物及垂體后葉素均能有效地降低門(mén)脈壓力，減少門(mén)脈血流量，從而減少曲張的食管、胃底靜脈的血流量、降低其壓力。

3.滕麗霞等人認(rèn)為：大量研究巳證明，胰高血糖素是一種與內(nèi)臟高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)蜜切相關(guān)的舒血管物質(zhì)。因此，一部分學(xué)者認(rèn)為，善得定是通過(guò)抑制胰高血糖素等舒血管物質(zhì)的分泌，使其血液中濃度下降，從而間接地發(fā)揮其收縮血管和降低門(mén)靜脈壓力的作用。另一部分學(xué)者則認(rèn)為，善得定是通過(guò)直接收縮內(nèi)臟阻力血管而發(fā)揮其效應(yīng)的。作者在實(shí)驗(yàn)中給予了不同劑量善得定之后，再靜脈注B受體興奮劑和a受體阻滯劑。發(fā)現(xiàn)小動(dòng)脈突然擴(kuò)張，大量血液進(jìn)入毛細(xì)血管，有效循環(huán)量銳減，勢(shì)必導(dǎo)致動(dòng)脈壓力迅速而明顯下降。因此，他們認(rèn)為善得定是通過(guò)受體發(fā)揮作用的。

4.陳金聯(lián)等人對(duì)生長(zhǎng)抑素降低門(mén)脈高壓的機(jī)理進(jìn)行較系統(tǒng)的閘述。他們認(rèn)為：

其一，可能是通過(guò)抑制過(guò)高的胰高糖素而發(fā)揮降低門(mén)脈壓力作用。他們經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，肝硬變門(mén)脈高壓時(shí)血漿胰高糖素顯著升高(達(dá)正常的2—5倍)；給正

常鼠輸入胰高糖素使之達(dá)到門(mén)脈高壓血漿水平時(shí)，則腸血管阻力下降約20％，Kravetz等觀察了生長(zhǎng)抑素對(duì)門(mén)脈高壓鼠的內(nèi)臟血液動(dòng)力學(xué)和胰高糖素影響，生長(zhǎng)抑制以15ug/kg的劑量靜脈注射后再以20ug/kg量持續(xù)滴注30min后，門(mén)脈高壓鼠胰高糖素測(cè)值正常后，可見(jiàn)門(mén)靜脈血流顯著下降(平均29％)，門(mén)靜脈壓力下降12％，提示生長(zhǎng)抑素可能是通過(guò)抑制過(guò)高的胰高糖素而發(fā)揮作用。Hori等應(yīng)用奧曲肽20min(0.1ug/kg.min)，對(duì)照組門(mén)靜脈血流減少5.6％，肝硬變門(mén)脈高壓減少13.6％；同時(shí)使胰高糖素釋放在對(duì)照組減少25.8％，門(mén)脈高壓組減少57.8％。

門(mén)脈高壓時(shí)胰高糖素高分泌的原因仍未十分明了，推測(cè)為肝血流灌注減少和代謝改變，通過(guò)負(fù)反饋機(jī)制剌激內(nèi)臟胰高糖素高分泌。胰高糖素致內(nèi)臟高動(dòng)力循環(huán)主要在于它選擇性擴(kuò)張內(nèi)臟阻力血管，降低內(nèi)臟阻力血管對(duì)去甲腎上腺素、血管緊張素和加壓素等的敏感性；其次為增加心輸出量和心臟指數(shù)使門(mén)靜脈血流增多、門(mén)脈壓力上升。

其二，生長(zhǎng)抑素除對(duì)體液作用外還可能改變內(nèi)臟交感神經(jīng)活性對(duì)肝流出阻力有調(diào)節(jié)作用。Sieber等發(fā)現(xiàn)生長(zhǎng)抑制和奧曲肽對(duì)門(mén)靜脈高壓鼠內(nèi)臟小動(dòng)脈血管平滑肌有直接收縮作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床觀察顯示肝硬變鼠或病人血漿去甲腎上腺素顯著升高，提示肝硬變時(shí)付交感神經(jīng)系統(tǒng)活性顯著升高，血漿游離去甲腎上腺素只在肝硬變鼠中升高，部分結(jié)扎門(mén)靜脈后產(chǎn)生門(mén)脈高壓動(dòng)物或正常鼠并不升高，提示增高的交感神經(jīng)活性與肝硬變有關(guān)，去甲腎上腺素主要是由內(nèi)臟器官產(chǎn)生的。可樂(lè)定可使酒精性肝硬變者門(mén)脈壓力顯著降低，且門(mén)脈壓力下降與肝腸系膜區(qū)血漿去甲腎上腺素降低有關(guān)，肝血流不伴有改變，提示內(nèi)臟交感神經(jīng)活性對(duì)肝流出阻力有調(diào)節(jié)作用。

Gaudin等研究證明生長(zhǎng)抑素可抑制RAAS。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，生長(zhǎng)抑制和奧曲肽通過(guò)收縮內(nèi)臟血管或直接抑制RAAS，減少門(mén)脈高壓的納潴留，從而降低門(mén)脈壓力。生長(zhǎng)抑制降低血中體液性擴(kuò)血管物質(zhì)如：血管活性腸肽、胰多肽、P物質(zhì)、胰泌素等，肝硬變時(shí)血管活性腸肽等明顯增高。

其三，生長(zhǎng)抑素對(duì)靜脈血管床有直接收縮作用，可直接收縮門(mén)靜脈增加血管阻力。生長(zhǎng)抑素可降低門(mén)脈去甲腎上腺素，門(mén)脈阻力有所下降。體外實(shí)驗(yàn)證明，生長(zhǎng)抑素對(duì)靜脈血管床有直接收縮作用，可直接收縮門(mén)靜脈增加血管阻力。

吳云林等的測(cè)壓研究表明證注射奧曲肽0.1mg后min內(nèi)，所有10例患者均有效地降低曲張靜脈內(nèi)壓力，10min內(nèi)平均降低51％(2.49kpa)，注射奧曲肽組曲張靜脈硬化劑注射針孔出血較對(duì)照組明顯減少(P小于0.01)。靜脈推注奧曲肽能迅速降低食管曲張靜脈壓力，尤其是曲張靜脈對(duì)奧曲肽的血管反應(yīng)性應(yīng)作進(jìn)一步研究。