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編者按：您是否曾為臨床研究方案的制訂一籌莫展？是否曾為紛雜的研究數(shù)據(jù)不知所措？是否曾為高質(zhì)量研究論文的寫作絞盡腦汁？《臨床研究經(jīng)典案例分析》或許能為您指點迷津。本書匯聚了20余位來自不同領(lǐng)域的優(yōu)秀的臨床工作者，他們結(jié)合自己的實戰(zhàn)經(jīng)驗，分享了臨床研究從靈感產(chǎn)生、實驗設(shè)計、數(shù)據(jù)分析、論文撰寫到投稿的審慎思考，并對各種臨床研究的規(guī)律和技巧進行凝練，把復(fù)雜的道理簡單化。 在本書即將正式發(fā)售之際，AME科研時間將節(jié)選部分精彩篇章以饗讀者。今天帶來——599例患者就能發(fā)二十幾篇SCI論文：PRIDE研究給我們的啟示。本章主要介紹PRIDE研究的背景及其實驗設(shè)計、淺析PRIDE研究如何做到高產(chǎn)以及研究相關(guān)啟示。 599例患者就能發(fā)二十幾篇SCI論文：PRIDE研究給我們的啟示建立高質(zhì)量的數(shù)據(jù)庫對于臨床研究具有不言而喻的重要意義。國內(nèi)很多醫(yī)院或醫(yī)生建立了頗具規(guī)模、數(shù)據(jù)完整的數(shù)據(jù)庫，但很多數(shù)據(jù)庫在產(chǎn)出一兩篇論文后就不再被利用，這種研究模式就是典型的“粗放型”研究。如何轉(zhuǎn)變思維，從“粗放型”研究轉(zhuǎn)變?yōu)椤肮?jié)約型”研究呢？筆者在此以PRIDE研究為例談?wù)勛约旱目捶ā?/span>一、PRIDE研究產(chǎn)生的背景及其實驗設(shè)計呼吸困難是導(dǎo)致患者就診于急診科最常見的原因之一，對呼吸困難患者的病因做出及時的診斷是制定科學(xué)的治療措施、改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。PRIDE 研究的全稱是 ProBNP Investigation of Dyspnea in the Emergency Department，即探討N 末端 B 型利鈉肽前體（N terminal pro B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）在因呼吸困難而就診于急診科的患者中的臨床價值。該研究的主持者是麻省總醫(yī)院心臟科的 Januzzi JL Jr. 教授。研究者在 2003 年 5~9 月招募了 600 例因呼吸困難而就診于急診科的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)為：③因胸部創(chuàng)傷導(dǎo)致呼吸困難的患者；④因冠狀動脈缺血導(dǎo)致呼吸困難的患者（ST段抬高>0.1 Mv或ST段受抑制）；①抽取了約5 mL的靜脈血液，分離血清后將標(biāo)本凍存起來，用于檢測NT-proBNP等指標(biāo)；②將患者就診時的檢查結(jié)果（NT-proBNP除外）進行匯總交由接診醫(yī)生進行初步診斷。讓接診醫(yī)生看完所有的資料后給出一個心力衰竭概率（即臨床評分）：0分表示肯定沒有心力衰竭，100分表示肯定是心力衰竭；③按照急診流程開始對患者進行診斷和治療，并對患者進行了60天隨訪。最后，臨床醫(yī)生調(diào)閱了患者就診時的資料、治療過程以及60天隨訪的情況，對患者進行最終的診斷。在60天的隨訪期內(nèi)，有1例患者撤銷了知情同意書，退出了研究，因此PRIDE研究的總樣本量最終為599例，包括209例心力衰竭患者和390例非心力衰竭患者。390例非心力衰竭患者中包括慢性阻塞性肺?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）或哮喘150例，肺炎64例，急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）31例，肺栓塞19例，急性支氣管炎10例，其他非心力衰竭疾病116例。PRIDE研究的初衷可能是為了探討NT-proBNP在呼吸困難人群中診斷心力衰竭的價值。2005年，PRIDE研究的成果第一次在學(xué)術(shù)雜志上發(fā)表， 該研究主要是評價NT-proBNP在呼吸困難人群中診斷心力衰竭的能力[1]。研究結(jié)果顯示，NT-proBNP診斷心力衰竭的受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線下面積為0.94。NT-proBNP<300 pg/mL就足以排除急性充血性心力衰竭（陰性預(yù)測值為0.99），若>900 pg/mL則有助于診斷心力衰竭（陽性預(yù)測值為0.77）。相比之下，臨床評分診斷心力衰竭的ROC曲線下面積僅為0.90。如果采用logistic回歸對臨床評分和NT-proBNP進行整合，ROC曲線下面積則提高到0.96。這一結(jié)果表明，在呼吸困難人群中，NT-proBNP對心力衰竭具有極高的診斷價值。按多數(shù)人的想法，發(fā)表了這樣一篇優(yōu)秀的論文之后，這 599 例患者似乎也沒啥用了，應(yīng)該可以刀槍入庫馬放南山，開展下一個研究了。但PRIDE 研究組的成員顯然都是經(jīng)驗豐富的臨床研究專家，他們利用這 599 例患者又陸續(xù)發(fā)表了 20 多篇高水平的論文，其中不乏《美國心臟病學(xué)院雜志》（J Am Coll Cardiol）、《歐洲心臟雜志》（Eur Heart J）、《內(nèi)科學(xué)檔案》（Arch Intern Med）、《臨床化學(xué)》（Clin Chem）和《心臟》（Heart）等雜志。（一）從不同的角度分析NT-proBNP在呼吸困難人群中的診斷和預(yù)后評估價值如前所述，PRIDE研究確認(rèn)了NT-proBNP對心力衰竭具有極高的診斷價值，但是仔細想想，這只是一個初步的結(jié)果。呼吸困難患者的癥狀和體征千變?nèi)f化，而NT-proBNP本身會受很多因素的影響，因此有必要進一步探討：①NT-proBNP濃度受哪些因素的影響？②這些因素是否會影響NT-proBNP的診斷效能？既往的研究表明，在普通人群和心力衰竭患者中，腦鈉素（brain natriuretic peptide，BNP）水平受體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）影響。那么作為BNP（也稱B型利鈉肽）的“兄弟分子”，NT-proBNP是否也會受BMI影響呢？研究者對204例資料相對詳細的心力衰竭患者進行分析后發(fā)現(xiàn)[2]：BMI與NT-proBNP和BNP呈負(fù)相關(guān)。在采用了多元線性回歸模型校正了年齡、性別和腎功能等因素后，NT-proBNP仍然與BMI呈負(fù)相關(guān)，BMI每增加一個單位， NT-proBNP水平下降3%。這一研究結(jié)果提示，在采用NT-proBNP診斷心力衰竭時，應(yīng)該考慮BMI。已知糖尿病會導(dǎo)致NT-proBNP增高，而糖尿病患者發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險也較高，那么在具有糖尿病的呼吸困難患者中，NT-proBNP診斷心力衰竭的效能如何呢？PRIDE研究的亞組分析結(jié)果表明[3]：NT-proBNP在糖尿病患者中診斷心力衰竭的ROC曲線下面積為0.94，糖尿病對NT-proBNP診斷性能的影響并不是很顯著，因此在呼吸困難人群中診斷心力衰竭時，沒有必要考慮糖尿病對其診斷性能的影響。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，NT-proBNP與有糖尿病的呼吸困難患者的1年預(yù)后密切相關(guān)。3.NT-proBNP與心房顫動的關(guān)系既往的研究表明，心房顫動會導(dǎo)致BNP水平增高，但是其是否也會影響NT-proBNP尚不明確。PRIDE研究探討了心房顫動對NT-proBNP水平的影響， 發(fā)現(xiàn)不論是在心力衰竭患者還是在非心力衰竭患者中，心房顫動患者的NT-proBNP均高于非心房顫動患者。在多元Logistic回歸模型中，不論是在所有人群中還是非心力衰竭人群中，心房顫動均與NT-proBNP增高獨立相關(guān)[4]。4.NT-proBNP與左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）的關(guān)系研究者首先分析了LVEF對NT-proBNP水平的影響。通常認(rèn)為，LVEF<50% 的心力衰竭患者為收縮期心力衰竭，>50%則為非收縮期心力衰竭。在209例心力衰竭患者中，共有153例患者有LVEF結(jié)果，對這153例患者結(jié)果的分析發(fā)現(xiàn)[5]：非收縮期心力衰竭患者的NT-proBNP和BNP水平均顯著高于收縮期心力衰竭患者。相關(guān)性分析結(jié)果也表明二者均與LVEF呈負(fù)相關(guān)。不論是在收縮期心力衰竭患者還是在非收縮期心力衰竭患者中，BNP和NT-proBNP的水平均隨著NYHA分期的增高而顯著增高。很多心血管疾病標(biāo)志物都受腎功能影響，且腎功能受損本身也是心血管疾病的危險因子。因此有必要探討腎功能是否會影響NT-proBNP的診斷和預(yù)后評估價值。PRIDE研究發(fā)現(xiàn)，在599例呼吸困難患者中，NT-proBNP隨著腎功能的下降而逐漸增高，不論是在心力衰竭患者還是在非心力衰竭患者中，都存在這種趨勢[6]。進一步根據(jù)腎功能以60 mL/（min·1.73 m2）為界，將患者分為腎功能正常組和腎功能下降組，然后分別用ROC曲線表示NT-proBNP在這兩類人群中診斷心力衰竭的能力。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，NT-proBNP在腎功能降低的患者中診斷心力衰竭的能力要劣于其在腎功能正常的患者中診斷心力衰竭的能力。此外， NT-proBNP和腎功能都是60天內(nèi)死亡的危險因素。6.NT-proBNP與民族和性別的關(guān)系研究者分析了種族和性別對NT-proBNP的影響，發(fā)現(xiàn)NT-proBNP不受二者影響，最重要的是，這兩個因素不會影響NT-proBNP的診斷效能[7]。7.NT-proBNP與超聲心動圖的關(guān)系在599例患者中，134例具有超聲心動圖結(jié)果，探討超聲心動圖與NT-proBNP的關(guān)系有助于更好地了解NT-proBNP在呼吸困難患者中的應(yīng)用價值。研究者分析了超聲心動圖檢查結(jié)果與NT-proBNP的關(guān)系[8]，發(fā)現(xiàn)NT-proBNP與很多超聲心動圖的重要參數(shù)有關(guān)。此外，NT-proBNP和LVEF是1年內(nèi)死亡最強烈的預(yù)測因子。診斷心力衰竭的方式之一就是檢測LVEF，了解左室收縮功能。檢測LVEF 最常用的方法是超聲心動圖，一般認(rèn)為LVEF<50%則為左室功能降低。但超聲心動圖價格昂貴，臨床應(yīng)用受限。心電圖作為一種替代措施，也在一定程度上可以反映LVEF，特別是QRS波時限延長，是相對特異的反映左室功能降低的指標(biāo)。另一方面，研究證實，NT-proBNP是相對敏感的預(yù)測左室功能降低的指標(biāo)。那么，聯(lián)合敏感性較高的NT-proBNP和特異性較高的心電圖的QRS波能否較為準(zhǔn)確地預(yù)測左室功能降低（LVEF<50%）呢？PRIDE研究也對此進行了論證。結(jié)果表明：聯(lián)合NT-proBNP和心電圖的QRS波，預(yù)測左室功能降低的敏感性高達100%，特異性為71%[9]。8.NT-proBNP與胸部X線片的關(guān)系心力衰竭患者的胸部X線片具有很多不同的特征，盡管這些特征都不是心力衰竭特異性的。因此，有必要分析NT-proBNP在具備不同胸部X線片特征的呼吸困難人群中診斷心力衰竭的價值。同時，分析NT-proBNP與胸部X線片結(jié)果的關(guān)系，也有助于我們更好地利用這項指標(biāo)來管理呼吸困難人群。PRIDE研究分析了呼吸困難人群中NT-proBNP與胸部X線片特征的關(guān)系并發(fā)現(xiàn)，雖然胸部X線片結(jié)果可以輔助診斷心力衰竭，但是其診斷價值有限。不論是在胸部X 線片結(jié)果正常還是異常的患者中，NT-proBNP都對心力衰竭有極其重要的診斷價值[10]。9.NT-proBNP在有COPD和哮喘病史的患者中診斷心力衰竭的能力在呼吸困難的患者中，有一部分患者曾經(jīng)有COPD或哮喘，而長期的哮喘或COPD又會引起心力衰竭。對于此類患者，心力衰竭的診斷就頗具挑戰(zhàn)性， 臨床醫(yī)師往往難以判斷導(dǎo)致呼吸困難的原因到底是舊疾復(fù)發(fā)還是心力衰竭。因此，PRIDE研究進一步分析在具有COPD和哮喘病史的患者中診斷心力衰竭的能力。結(jié)果發(fā)現(xiàn)[11]，NT-proBNP在此類患者中診斷心力衰竭的曲線下面積為0.90，而臨床評分的曲線下面積僅為0.83，二者聯(lián)合后曲線下面積可以提高至0.94。這一結(jié)果表明：即便是在具有COPD或哮喘病史的患者中，NT-proBNP對心力衰竭仍然具有極高的診斷價值。10.NT-proBNP與臨床評分的關(guān)系599例研究對象中共有592例具有臨床評分，其中185例患者的評分在21~79分，這些患者被稱為不確定人群[12]，即根據(jù)臨床評分無法確定患者是否患有心力衰竭。與確定人群（臨床評分<20分或>80分）相比，不確定人群的1 年病死率明顯較高，多元Cox模型結(jié)果表明這種不確定是1年病死率的獨立危險因子。這一結(jié)果提示，在呼吸困難人群中如果不能及時診斷出心力衰竭，會增加預(yù)后不良的風(fēng)險。在確定人群中，臨床評分診斷心力衰竭的曲線下面積為0.88，NT-proBNP則為0.96；在不確定人群中，臨床評分診斷心力衰竭的曲線下面積為0.76，NT-proBNP則為0.91。聯(lián)合臨床評分和NT-proBNP則可以顯著提高ROC曲線下面積[12]。這一系列結(jié)果也進一步表明，NT-proBNP可以改善心力衰竭患者的診斷準(zhǔn)確性，提供常規(guī)臨床資料所不能提供的診斷信息。11.NT-proBNP與心力衰竭預(yù)后的關(guān)系實驗室標(biāo)志物與疾病的關(guān)系主要集中在3個方面：預(yù)防、診斷和預(yù)后評估。由于納入的研究對象是呼吸困難人群，因此PRIDE研究不可能探討這些標(biāo)志物在心力衰竭預(yù)防中的價值，只能探討實驗室指標(biāo)與心力衰竭診斷和預(yù)后評估的價值。在討論診斷價值及其影響因素的同時，對患者的隨訪并沒有停歇。隨著隨訪資料的不斷完善，探討實驗室標(biāo)志物在心力衰竭或者呼吸困難人群中的預(yù)后評估價值的研究也逐漸開展起來。經(jīng)過1年的隨訪后，599名呼吸困難人群中91例死亡，508例存活。發(fā)現(xiàn)死亡患者就診時的NT-proBNP水平顯著高于存活患者，NT-proBNP預(yù)測患者死亡的曲線下面積為0.76[13]。不論是在心力衰竭患者還是在非心力衰竭患者中， NT-proBNP均為1年死亡的獨立危險因子。后續(xù)的研究證實，炎癥指標(biāo)CRP也是呼吸困難患者的1年預(yù)后指標(biāo)，其預(yù)后價值獨立于NT-proBNP[14]。12.在呼吸困難人群中引入NT-proBNP是否會節(jié)約醫(yī)療費用PRIDE研究有力地證實了在呼吸困難人群中，NT-proBNP可以改善心力衰竭的診斷準(zhǔn)確性。但問題在于，診斷上的獲益不一定意味著能節(jié)約醫(yī)療費用， 畢竟多引入了一個新的檢查會增加患者的醫(yī)療費用。因此PRIDE研究又采用決策樹的方式論證了引入NT-proBNP是否會使呼吸困難人群的管理得到優(yōu)化，是否避免了一些不必要的檢查[15]。研究結(jié)果表明：與常規(guī)的管理手段相比，引入NT-proBNP可以為每例患者節(jié)約475美元的費用，這些節(jié)約的費用主要為某些患者因為NT-proBNP增高或降低而無需接受一些不必要的檢查（如超聲心動圖）或留觀了。對于呼吸困難的患者而言，有很多信息可以輔助臨床醫(yī)師判斷患者是否患有心力衰竭。鑒于此，PRIDE研究探討了能否通過建立數(shù)學(xué)模型的方式改善心力衰竭的診斷準(zhǔn)確性。研究者采用logistic回歸分析了所有臨床特征中與心力衰竭相關(guān)的因素，并創(chuàng)建了一個評分系統(tǒng)，該評分系統(tǒng)包括NT-proBNP增高、年齡、發(fā)熱、端坐呼吸、咳嗽等特征，結(jié)果表明該模型對心力衰竭具有較高的診斷價值[16]。除了在診斷方面外，PRIDE研究還開發(fā)出了基于生物標(biāo)志物的預(yù)后評估的數(shù)學(xué)模型。在分析了所有與呼吸困難患者1年病死率相關(guān)的指標(biāo)后，研究者發(fā)現(xiàn)年齡、心率、尿素氮、NYHA分級、NT-proBNP、收縮壓和心臟雜音與患者的1年病死率相關(guān)。研究者對這些特征進行了不同的賦值，創(chuàng)建了一個1年預(yù)后評估模型，該模型在呼吸困難人群中預(yù)測1年死亡的ROC曲線下面積高達0.82，在心力衰竭和非心力衰竭患者中預(yù)測1年死亡的曲線下面積分別為0.73和0.83[17]。PRIDE研究還采集了患者就診時的血清并且進行了保存，因此，當(dāng)新的心血管疾病標(biāo)志物出現(xiàn)以后，PRIDE研究就可以利用這些血清開展相關(guān)研究。近年來，新的心血管疾病標(biāo)志物不斷涌現(xiàn)，利用這些保存的血清，PRIDE研究對較為熱門的心血管疾病標(biāo)志物的臨床價值進行了探討。1.MR-proANP在呼吸困難人群中診斷心力衰竭的價值MR-proANP是近年來新發(fā)現(xiàn)的一種心力衰竭標(biāo)志物，此前的研究發(fā)現(xiàn)其具有和NT-proBNP相媲美的診斷能力。以PRIDE研究的人群為基礎(chǔ)，研究者進一步探討了MR-proANP診斷心力衰竭的能力，由于開展這項研究是在2010年左右，有的患者血清已經(jīng)用盡，只剩下了180例心力衰竭患者和380例非心力衰竭患者。研究者發(fā)現(xiàn)心力衰竭患者的MR-proANP水平高于非心力衰竭患者，且MR-proANP與NT-proBNP水平呈正相關(guān)（r=0.81）。MR-proANP診斷心力衰竭的ROC曲線下面積為0.90，低于NT-proBNP的曲線下面積（0.94）[18]。MR-proANP隨著紐約心臟學(xué)會（New York heart association，NYHA）心功能分級的增高而增高。生存分析結(jié)果表明，MR-proANP與心力衰竭患者的遠期預(yù)后密切相關(guān)，其預(yù)后價值獨立于NT-proBNP。該研究還評價了MR-proADM對心力衰竭診斷和預(yù)后評估的價值，發(fā)現(xiàn)MR-proADM診斷心力衰竭的能力較差，但是具有獨立的預(yù)后評估價值。2.可溶性ST2（sST2）在呼吸困難人群管理中的作用在納入研究的599例研究對象中，593例具有sST2的結(jié)果。sST2診斷心力衰竭的能力一般，ROC曲線下面積僅為0.74，明顯少于NT-proBNP。隨訪1年后，93例死亡。sST2預(yù)測1年內(nèi)死亡的曲線下面積為0.80，顯著高于NT-proBNP（0.76）。多參數(shù)Cox風(fēng)險比例模型結(jié)果表明，sST2水平與呼吸困難患者1年預(yù)后獨立相關(guān)。亞組分析也表明，在心力衰竭患者中，sST2水平也與患者1年預(yù)后獨立相關(guān)[19]。599例呼吸困難患者中，共有237例具有肺部疾病，包括肺炎、COPD和肺栓塞等。對這些研究對象進行了一年的隨訪之后，發(fā)現(xiàn)25例死亡[20]。死亡患者的sST2水平明顯高于存活患者，sST2在這些人群中預(yù)測1年內(nèi)死亡的曲線下面積為0.72。多參數(shù)的Cox風(fēng)險比例模型也進一步證實，sST2是肺部疾病患者1年后死亡的獨立危險因子。2008年，研究者采用logistic回歸發(fā)現(xiàn)只有五個參數(shù)與呼吸困難患者1年預(yù)后有關(guān)，分別是sST2、NT-proBNP、尿素、血紅蛋白和高敏C反應(yīng)蛋白。研究人員根據(jù)這5個指標(biāo)建立了一個預(yù)后評分系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)這個預(yù)后評分系統(tǒng)可以很好地預(yù)測呼吸困難患者的預(yù)后[21]。并且這個預(yù)后模型在Linz研究（另一個與PRIDE相似的研究）中也得到了很好的驗證。2010年，采用同樣的分析思路，研究者分析了與呼吸困難患者4年預(yù)后有關(guān)的標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)sST2仍然與呼吸困難患者預(yù)后獨立相關(guān)。其他與呼吸困難患者4年預(yù)后有關(guān)的因素還包括年齡、吸煙、NT-proBNP、血紅蛋白。研究者利用上述5個參數(shù)建立了一個名為PRIDE評分的預(yù)后評估模型[22]，發(fā)現(xiàn)該模型評價呼吸困難患者預(yù)后的準(zhǔn)確性較好，ROC曲線下面積為0.84，這一模型在Linz隊列中也得到了很好的驗證。3.galectin-3在呼吸困難人群管理中的作用2006年，PRIDE研究第一次發(fā)表有關(guān)galectin-3的論文，研究者評價了其在呼吸困難人群中診斷心力衰竭的價值，發(fā)現(xiàn)其診斷效率一般，ROC曲線下面積僅為0.72，明顯劣于NT-proBNP[23]。但是其在心力衰竭患者預(yù)后評估中的價值較明顯，其預(yù)測60天內(nèi)死亡的曲線下面積為0.74，優(yōu)于NT-proBNP（0.67）， 且galectin-3在心力衰竭患者中的預(yù)后評估價值獨立于NT-proBNP。2010年，研究者繼續(xù)評價了galectin-3與心力衰竭患者4年預(yù)后的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)患者就診時的galectin-3水平與很多心臟超聲指標(biāo)有關(guān)，其預(yù)測患者4年后死亡的價值獨立于NT-proBNP等指標(biāo)[24]。此外，研究者還將PRIDE研究的數(shù)據(jù)與UMD H-23258、COACH研究進行了合并，分析了galectin-3與心力衰竭患者再次入院的關(guān)系， 發(fā)現(xiàn)galectin-3增高會增加心力衰竭患者再次入院的風(fēng)險[25]。除了利用新型標(biāo)志物開展研究外，研究者還利用一些已經(jīng)在實驗室廣泛應(yīng)用的指標(biāo)進行研究。比如，PRIDE研究利用了D-二聚體、紅細胞體積分布寬度（red cell volume distribution width，RDW）等傳統(tǒng)的實驗室指標(biāo)開展了研究。599例呼吸困難人群中，19例被確診為肺栓塞。既往雖然有一些研究探討了D-二聚體在肺栓塞排除診斷中的價值，但是研究D-二聚體在呼吸困難人群中排除肺栓塞的研究還相對較少。研究者以這19例作為疾病組，從剩余的人群中隨機挑選了199例呼吸困難患者作為對照，分析了D-二聚體和NT-proBNP在肺栓塞鑒別診斷中的價值[26]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，D-二聚體在呼吸困難人群中排除肺栓塞的能力極佳，但NT-proBNP能力一般。RDW是傳統(tǒng)的血液病指標(biāo)，主要用于貧血的鑒別診斷，但是近年來越來越多的研究顯示RDW與心血管疾病的發(fā)生和預(yù)后密切相關(guān)。因此研究者分析了RDW與心力衰竭患者預(yù)后的關(guān)系[27]：在209例心力衰竭患者中，只有205例有RDW結(jié)果。這205例中，共有63例在1年以內(nèi)死亡，死亡患者的RDW明顯高于存活患者。多元Cox模型分析結(jié)果表明，RDW增高是心力衰竭死亡的危險因子，RDW每增加一個單位，患者一年內(nèi)死亡的風(fēng)險增加3%。筆者檢索了PubMed數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)PRIDE研究迄今為止發(fā)表了20余篇論文，多數(shù)論文發(fā)表在心血管和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的主流雜志上。表1-1詳細列舉了目前能夠檢索到的PRIDE研究的成果。當(dāng)然，文獻檢索是一項十分復(fù)雜和繁瑣的工作，不排除會漏掉一些經(jīng)典的論文?？梢灶A(yù)見的是，PRIDE研究還將陸續(xù)發(fā)表論文，因此PRIDE研究最終發(fā)表論文的數(shù)量可能不止這個數(shù)。表 1-1 僅包括單獨出自 PRIDE 研究的論文，不包括 PRIDE 和其他研究合作的論文。實際上，PRIDE 研究還與其他研究合作，在 J Am Coll Cardiol、Eur Heart J、《美國心臟雜志》（Am Heart J）、《美國心臟病學(xué)雜志》（Am J Cardiol）上發(fā)表了多篇論文。毫無疑問，PRIDE 研究是典型的“節(jié)約型”研究， 依靠 599 例呼吸困難患者發(fā)表了二十余篇經(jīng)典論文。如何建立數(shù)據(jù)庫并高效地利用數(shù)據(jù)庫發(fā)表論文，筆者談了一些自己的看法。（一）嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑囼炘O(shè)計是關(guān)鍵PRIDE研究有很多試驗細節(jié)值得大家關(guān)注：①在PRIDE研究中，NT- proBNP的檢測結(jié)果完全是對臨床醫(yī)師設(shè)盲的，因此保證研究者可以客觀地評價NT-proBNP的診斷價值。試想，如果NT-proBNP結(jié)果不對臨床醫(yī)師設(shè)盲，則很有可能先入為主地影響臨床醫(yī)師的診斷思路，進而夸大NT-proBNP的診斷價值；②PRIDE研究采用了連續(xù)招募的方式招募呼吸困難患者，樣本來源具有較好的代表性，保證了結(jié)論具有良好的外推性；③患者的最終診斷是根據(jù)臨床資料以及隨訪資料確定的，誤診和漏診的可能性極??；④PRIDE研究巧妙地引入了臨床評分這一手段，較為直觀地反映了NT-proBNP對心力衰竭的診斷具有極高的價值。因為不依靠NT-proBNP的話，臨床醫(yī)師根據(jù)就診時的資料診斷心力衰竭的曲線下面積僅為0.90，但NT-proBNP單獨使用就可以把曲線下面積提高到0.94。曲線下面積0.04的改進，看似微小，對診斷準(zhǔn)確性的影響卻是十分巨大的。（二）一定要留取了患者的基線血清，便于開展新型標(biāo)志物的研究我們試想，如果現(xiàn)在要評價一個新的極具潛質(zhì)的心力衰竭診斷標(biāo)志物。PRIDE 研究完全可以直接拿血清出來就檢測，而無需重新招募患者。實際上， 中段 A 型利鈉肽前體（MR-proANP）的研究就是這樣來的。在 MR-proANP 的文章發(fā)表以前，已經(jīng)有 4 項研究發(fā)現(xiàn) MR-proANP 對心力衰竭具有極高的診斷價值。PRIDE 研究可能是看出了 MR-proANP 有極高的診斷性能，因此拿出了血清進行檢測，結(jié)果論文發(fā)表在 Eur Heart J 上。如果將來某一天，又有一個新的心力衰竭診斷標(biāo)志物被發(fā)現(xiàn)了，PRIDE 研究完全可以繼續(xù)拿出凍存血清進行檢測。毫無疑問，這將又是一篇不錯的論文。（三）數(shù)據(jù)庫必須具備完整的隨訪資料當(dāng)前很多醫(yī)院熱衷于建立標(biāo)本庫，這本身是一件好事，但是很多標(biāo)本庫的建立者沒有意識到：沒有隨訪資料，甚至連基線資料都不完整的數(shù)據(jù)庫是無法開展研究的。PRIDE研究發(fā)表的論文中，一半左右是預(yù)后研究。開展預(yù)后研究最大的難題是必須有患者的隨訪資料。PRIDE研究堅持對患者隨訪，先后發(fā)布了1年預(yù)后的結(jié)果和4年預(yù)后的結(jié)果。筆者不是很清楚PRIDE研究組是否還對患者進行了隨訪，如果還有6年，甚至10年的隨訪資料，那必定又是不錯的論文。注意，PRIDE研究的失訪率極小，可以說隨訪資料的質(zhì)量極高。醫(yī)學(xué)研究的典型特點就是即便是同樣一個問題，也需要從不同的角度予以論證。換句話說，醫(yī)學(xué)研究允許百家爭鳴。PRIDE研究的很多結(jié)果并不是首創(chuàng)的，但是卻完全可以發(fā)表在高水平的雜志上。比如，MR-proANP診斷心力衰竭的研究，其實在PRIDE研究之前就有至少4項研究已經(jīng)證實MR-proANP是十分具有潛質(zhì)的心力衰竭診斷標(biāo)志物；在分析RDW與心力衰竭患者預(yù)后之前也至少有10項研究對此進行了論證，但這并不影響PRIDE研究發(fā)布其研究成果。PRIDE研究總體上圍繞兩個問題進行探討：①如何利用標(biāo)志物在呼吸困難患者中診斷心力衰竭；②利用標(biāo)志物對呼吸困難患者（重點是心力衰竭患者）進行預(yù)后評估。雖然研究的患者具有同樣的就診原因，但是每個患者的特征又不一樣，比如有的患者可能具有COPD病史、有的患者在胸部X線片上可能會有異常、有的患者腎功能可能已經(jīng)受損。因此，有必要進行亞組分析，探討NT-proBNP等標(biāo)志物在各類患者中診斷心力衰竭的能力。PRIDE研究到目前為止開展了多個亞組分析，每個亞組分析都能發(fā)表一篇不錯的論文。（五）數(shù)據(jù)庫是取之不完用之不盡的寶庫PRIDE 研究發(fā)表的論文多是關(guān)于 NT-proBNP 的， 但仔細觀察就會發(fā)現(xiàn)研究者還檢測了 MR-proANP、sST2 和 galectin-3 等心血管疾病標(biāo)志物。如果把之前研究 NT-proBNP 的思路再套用到這些標(biāo)志物中，豈不又能產(chǎn)出不少論文？比如，研究在具有 COPD 病史和哮喘病史的呼吸困難患者中，MR-proANP 診斷心力衰竭的能力；研究 galectin-3 與超聲心動圖、性別、胸部 X 線片、腎功能的關(guān)系。實際上，很多心力衰竭標(biāo)志物，放在呼吸困難患者中研究也未嘗不可。比如，PRIDE 研究證實 galectin-3 與呼吸困難患者預(yù)后有關(guān)，也與心力衰竭患者的預(yù)后有關(guān)；同理，RDW 與心力衰竭患者預(yù)后有關(guān)， 那么是否可以依葫蘆畫瓢地論證 RDW 與呼吸困難患者預(yù)后的關(guān)系呢？近期《臨床化學(xué)學(xué)報》（Clin Chim Acta）上確實有關(guān)于 RDW 與呼吸困難患者預(yù)后的報道。（六）傳統(tǒng)的標(biāo)志物也能發(fā)表不錯的論文除了新型的心力衰竭標(biāo)志物以外，PRIDE研究還發(fā)表了兩篇常規(guī)標(biāo)志物的文章，一篇是論證D-二聚體在肺栓塞排除中的作用，另一篇則是分析RDW與心力衰竭患者預(yù)后的關(guān)系。實際上，如果PRIDE研究進行深度挖掘，很容易再找出一些與心力衰竭的診斷和預(yù)后、呼吸困難患者預(yù)后有關(guān)的標(biāo)志物。如中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）與心力衰竭患者預(yù)后的關(guān)系、NLR在肺炎診斷中的價值、尿素/肌酐比值在心力衰竭預(yù)后評估中的價值等。如何建立高質(zhì)量的數(shù)據(jù)并利用數(shù)據(jù)庫開展高效的研究，常常困擾著很多臨床醫(yī)生。筆者認(rèn)為，PRIDE研究對我們最大的啟示在于：建立高質(zhì)量的數(shù)據(jù)庫，最重要的是在構(gòu)建數(shù)據(jù)庫之初就有明確的研究目的（或者說研究假說）， 然后才能根據(jù)研究目的設(shè)立統(tǒng)一的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)、決定是否采用盲法等；也只有預(yù)先明確研究目的，才能保證患者在就診時的基線特征盡可能地清晰完整，便于后續(xù)的各種分析。此外，納入研究對象后必須堅持隨訪，記錄各種終點事件發(fā)生的時間，這樣才能開展預(yù)后研究。在國際雜志上，尤其是高水平的國際雜志上，沒有隨訪資料的臨床研究是很難發(fā)表的。國際上很多類似于PRIDE的研究，有的是隨機對照試驗，有的是前瞻性隊列研究，這些研究的特點都是基于一個研究隊列陸續(xù)產(chǎn)出多篇論文，這種“節(jié)約型”臨床研究的模式值得我們學(xué)習(xí)。[1]Januzzi JL Jr，Camargo CA，Anwaruddin S，et al. 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