清華大學免疫所郭曉歡課題組發(fā)現(xiàn)腸道菌群通過代謝產(chǎn)物促進抗腫瘤藥物療效的新機制

抗腫瘤免疫中，CD8 T 細胞發(fā)揮核心作用，腫瘤中浸潤的CD8 T細胞的數(shù)目和功能與臨床生存期顯著相關(guān)。因此研究如何提升腫瘤中CD8 T細胞的數(shù)量和功能對于腫瘤患者的治療顯得尤為重要。最近的研究表明，腸道菌群可以影響腫瘤對化療藥物或免疫療法的反應(yīng)。例如，腸道菌群能夠調(diào)節(jié)樹突狀細胞和CD4 T細胞的應(yīng)答，以增強腫瘤免疫監(jiān)視并提高治療效果。但是，關(guān)于腸道菌群是否可以直接調(diào)節(jié)腫瘤浸潤CD8 T細胞的應(yīng)答，目前還不清楚。此外，腸道菌群還會產(chǎn)生大量的代謝產(chǎn)物，如短鏈脂肪酸、吲哚和膽汁酸等，進而影響機體系統(tǒng)性免疫反應(yīng)。其中，短鏈脂肪酸能夠影響自身免疫性CD8 T細胞的免疫應(yīng)答從而改善糖尿病。不僅如此，糞便中短鏈脂肪酸的濃度還與大腸癌的發(fā)病率密切相關(guān)。這些結(jié)果使得研究人員提出猜想，腸道菌群可能能夠通過其代謝產(chǎn)物調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫反應(yīng)進而影響藥物療效。

首先，郭曉歡課題組研究人員發(fā)現(xiàn)在小鼠腫瘤模型下，抗生素的使用破壞了腸道菌群并進而影響了CD8 T細胞抗腫瘤免疫應(yīng)答和化療藥奧沙利鉑的療效，而回輸腸道菌群代謝物可恢復抗腫瘤免疫與奧沙利鉑療效。代謝組學分析顯示抗生素處理顯著減少了短鏈脂肪酸等腸道菌群代謝產(chǎn)物的豐度。通過采用多種代謝產(chǎn)物進行體外篩選實驗，研究人員發(fā)現(xiàn)丁酸鹽能夠顯著增強CD8 T細胞的功能。在體內(nèi)實驗中向抗生素處理過的荷瘤小鼠回輸丁酸鹽也能夠促進腫瘤中CD8 T細胞的浸潤與功能，并恢復奧沙利鉑的療效。后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)，丁酸鹽可以通過其組蛋白去乙?；敢种苹钚源龠MCD8 T細胞中ID2的表達，而ID2 是免疫細胞分化活化過程中的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。研究人員還發(fā)現(xiàn)，在腫瘤組織中浸潤的CD8 T細胞高表達ID2，而在CD8 T細胞中敲除ID2顯著削弱了丁酸鹽對CD8 T細胞體外殺傷能力和體內(nèi)抗腫瘤能力的促進作用。進一步機制研究表明，ID2可以通過調(diào)控IL-12信號通路促進CD8 T細胞的增殖和功能。

    最后，研究人員還采用不同的小鼠腫瘤模型（皮下腫瘤模型和自發(fā)腸炎相關(guān)結(jié)腸癌模型），通過不同給藥方式（含丁酸飲用水、含丁酸飼料或腹腔注射），發(fā)現(xiàn)丁酸鹽均能促進抗腫瘤藥物（奧沙利鉑和PD-L1抗體）的治療效果。臨床樣本也顯示對奧沙利鉑化療響應(yīng)較好的結(jié)直腸癌患者血清中短鏈脂肪酸（包括丁酸）含量明顯高于無反應(yīng)患者，并且丁酸鹽處理同樣可以促進人CD8 T細胞的ID2表達與功能，證明補充丁酸鹽可能成為潛在的腫瘤輔助治療手段。因此，該研究一方面揭示了腸道菌群可以通過其代謝產(chǎn)物影響抗腫瘤藥物療效的新機制，提示著補充腸道菌群代謝物可能對未來的腫瘤治療有重要意義，另一方面也為腫瘤的免疫治療提供了HDAC、ID2等多個新靶點或新思路，為進一步開展新的聯(lián)合治療手段奠定有益的理論基礎(chǔ)。

腸道菌群通過其代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸丁酸，提高CD8 T細胞中ID2的表達，增強CD8 T細胞的抗腫瘤免疫應(yīng)答，從而改善抗腫瘤治療的效果。

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https://www./cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(21)00109-1