歸國學者打造“天然藥物”自動化細胞工廠｜專訪羅小舟

timtxu 2021-03-30

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2019 年，對于羅小舟博士來說是特殊的一年。這一年，羅小舟完成了其在加州大學伯克利分校的博士后研究，回國正式加入深圳先進院合成生物學研究所，任職研究員；同樣也是在這一年，羅小舟作為合伙人之一籌備的 “森瑞斯生物” 在深圳正式成立，目前，該公司已經(jīng)成為深圳合成生物學創(chuàng)新研究院重點孵化公司。

創(chuàng)新與創(chuàng)業(yè)，學術界與產(chǎn)業(yè)界，合成生物學領域兩種不同的身份交匯在了羅小舟身上，而這也是深圳先進院合成所正在踐行探索的新模式 ——“樓上創(chuàng)新，樓下創(chuàng)業(yè)”。

羅小舟告訴生輝 SynBio 說：“在學術界和產(chǎn)業(yè)界的工作方式不同、工作目標也不一樣。學術界需要做的是發(fā)掘研究創(chuàng)新的、前沿的難點，而產(chǎn)業(yè)界更多的是以產(chǎn)品市場為導向，使用已有的技術盡快打通管線?！?/p>

圖丨羅小舟研究員與 Jay Keasling 院士（來源：Luo Lab）

羅小舟研究員，2010 年畢業(yè)于南洋理工大學，2016 年取得美國斯克里普斯研究所的化學博士學位，導師是 Peter G. Schultz 院士。在隨后的加州大學伯克利分校博士后研究期間，羅小舟成功打通了大麻素的生物全合成通路并登上 Nature，合作導師為合成生物學先驅 Jay Keasling 院士。

目前，在學術研究的開展與產(chǎn)業(yè)技術的轉化上，羅小舟研究員以合成生物學的元件工程為基礎，交叉融合了機器學習與自動化，圍繞的主線方向是 “天然產(chǎn)物及其非天然類似物的生物合成”。

讓微生物“釀造”天然藥物

“課題組目前的研究是以天然產(chǎn)物和非天然產(chǎn)物為主線，更側重的是天然產(chǎn)物的非天然衍生物?！?在談到研究方向時，羅小舟這樣說道。

天然產(chǎn)物，指的是可以從自然界中動植物等身上提取出的分子，最典型的就是青蒿素和大麻素；當這些天然分子經(jīng)過一些修飾，就能成為在自然界中找不到的非天然的衍生物。

提及用微生物合成的天然產(chǎn)物，“青蒿素” 便是一個繞不開的話題。2004 年，在蓋茨基金會贊助下，Jay Keasling 教授和合成生物學公司 Amyris 合作，一同攻關青蒿素在微生物中合成路徑。

經(jīng)過了近十年的努力，項目終于在 2013 年取得了重大的突破：成功實現(xiàn)了青蒿素的半合成工藝。該半合成工藝先通過酵母發(fā)酵生成青蒿素前體青蒿酸，之后再通過化學反應最終獲得青蒿素。而在構建微生物合成那一步背后的技術，正是合成生物學。

圖丨左側為微生物發(fā)酵通路，右側為化學反應流程（來源：Nature）

青蒿素半合成工藝的出現(xiàn)，解決了傳統(tǒng)植物提取青蒿素中所存在的來源少、周期長、過程復雜以及成本高等各種問題。雖然這一進展并非完全通過微生物合成，但是已然是合成生物學在天然產(chǎn)物研究上的經(jīng)典范例，成功登上了當時的 Nature 并實現(xiàn)了產(chǎn)業(yè)化。

與之類似的，在其它天然產(chǎn)物及其非天然衍生物的研究應用中，合成生物學也有著無限的可能與潛力。而羅小舟，正是這個細分方向上潛力的挖掘者。

機器學習輔助開發(fā)工程元件

“為了實現(xiàn)這一大方向上的目標。目前組內主要分成三個方向，分別是：元件工程、機器學習和自動化，這三者之間相輔相成，又互相交叉?！?羅小舟說道。

首先是合成生物學的基石 —— 元件工程，其旨在標準化、模塊化地開發(fā)一些元件，這些元件可能是某個基因，可能是某種酶，也可能是某種通用設計。

羅小舟研究員在加入合成所后的第一項工作，便是在元件工程上的。在該研究中，課題組針對酵母之中一些天然啟動子所存在的局限，開發(fā)優(yōu)化了一系列的啟動子元件。

這一研究，為改造酵母改造提供了更好更優(yōu)的啟動子元件，也豐富了合成生物學中的元件庫。而在這項元件工程研究的背后，幫助設計和預測的法寶正是 —— 機器學習。

合成生物學作為一個高度交叉的學科，計算與建模也是其及其重要的部分。而不斷發(fā)展完善的機器學習和 AI，已然成為現(xiàn)今合成生物研究之中不可或缺的輔助工具，在代謝通路預測、酶的定向進化及實驗數(shù)據(jù)挖掘等方面上，機器學習都有廣泛的應用。

而羅小舟課題組在機器學習上，有著兩方面的工作：一方面是使用機器學習輔助開展合成生物學上的研究；而另一方面則是從機器學習更底層的編碼方式上著手，希望融入生物學信息和化學信息，開發(fā)出更適用于合成生物學的高效編碼方式。

在此，羅小舟以氨基酸作為例子展開說道：“原理上的開發(fā)，就比如現(xiàn)在機器學習的概念中的 onehot 編碼，其認為的每一個氨基酸幾乎是一樣的，雖然通過訓練得到學習獲得一些性質，但這無疑加大了學習難度。因此，我們希望在編碼上就告訴電腦：他們是有差別的?！?/p>

圖丨 onehot 編碼（來源：CSDN）

最后是在自動化上的工作，從事過生物實驗的讀者應該知道這一過程是重復、枯燥且冗長的，而自動化的目標，便是希望將生物實驗轉化成為流水線般的生產(chǎn)，從而將人工從重復性的實驗中解放出來。此外，自動化的系統(tǒng)還能夠從事大規(guī)模、高通量的菌株篩選，而這一點正是人工所無法實現(xiàn)的。

目前，羅小舟課題組聚焦的方面有兩個：鏈霉菌的自動化和酵母的自動化。在進度上，羅小舟向生輝 SynBio 透露說道：“基于合成所在建的大設施，目前已經(jīng)實現(xiàn)了：事先在電腦上設計好菌株，然后在輕微人工干預下，自動化設施便能將其構建出來。”

圖丨合成生物大設施自動化功能島（來源：sciencenet）

“這其中，機器學習是技術、元件工程是目標、自動化是手段。比如使用自動化設施進行酶的定向進化，這個過程中會產(chǎn)生一堆大數(shù)據(jù)，然后通過機器學習使用這些大數(shù)據(jù)，又能進一步提高酶的進化效率?！?羅小舟總結說道。

元件工程、機器學習與自動化相輔相成，共同建構起的研究體系在推動著實驗室在 “天然產(chǎn)物及其非天然衍生物” 上的研究。

羅小舟告訴生輝 SynBio，目前課題組在大方向上有著幾個具體著力點：繼續(xù)研究大麻素一類的天然產(chǎn)物；開發(fā)基于萜類通路一些非天然產(chǎn)物；結合自動化和機器學習對萜類通路的再開發(fā)，比如尋找萜類前體 DMAPP 和 IPP 的新通路；此外，也在探索一些其它有價值的天然產(chǎn)物（非萜類）。

定位是合成生物學平臺型企業(yè)

在萜類通路大麻素上的研究工作，已經(jīng)不僅僅停留實驗室的層面了，當我們翻開森瑞斯生物的專利頁面，一則關于 “釀酒酵母高產(chǎn)大麻萜酚” 的發(fā)明專利便印入了眼簾。

圖丨一種高產(chǎn)大麻萜酚的釀酒酵母菌株及其構建方法和應用（來源：CNIPA）

通過摘要可以得知，該專利利用合成生物學，在釀酒酵母之中插入了 2，4?二羥基戊苯合成酶（TKS）和 2,4?二羥基戊苯酸合成酶（OAC），之后再通過調控拷貝數(shù)、平衡代謝流量，最終實現(xiàn)大麻萜酚的高產(chǎn)。

羅小舟告訴生輝 SynBio：“大麻素萜類通路是森瑞斯生物在推進落地的一個方向，目前也已經(jīng)申請了一些專利。此外，我們還有在開發(fā)推進其他一些高附加值產(chǎn)品管線，我們的定位是合成生物學平臺型的企業(yè)?！?/p>

據(jù)官網(wǎng)的介紹，森瑞斯生物是一家從事合成生物學領域研發(fā)及生產(chǎn)的高新科技公司。其主要以微生物為細胞工廠，借助工程科學概念，通過基因組合成、基因調控網(wǎng)絡及信號轉導通路的邏輯性設計和定向進化，人工創(chuàng)造具有功能的新途徑或新型酶，生產(chǎn)各種活性成分產(chǎn)品。

圖丨森瑞斯生物（來源：深圳合成生物學創(chuàng)新研究院）

羅小舟向生輝 SynBio 透露道，到目前森瑞斯生物已經(jīng)完成了國內頂級創(chuàng)投公司千萬級的天使輪融資，預計今年會開始 A 輪的融資，整體的研發(fā)進展非常順利。

最后，作為一家初創(chuàng)不到兩年的初創(chuàng)公司的創(chuàng)始人，對于在研管線選擇的看法以及合成生物學的行業(yè)趨勢，羅小舟也有著切身的體會。

在研管線上的選擇，羅小舟表示：“不管是天然產(chǎn)物還是非天然產(chǎn)物，這兩類管線在市場上都是存在著一定風險的。具體來說，市場風險來自市場競爭壓力與市場教育不足兩個方面?！?/p>

首先是那些市場規(guī)模很明確的天然產(chǎn)物，如青蒿素。2019 年，全球青蒿素市場總值達到了近 3 億元，這其中的制造商既有使用最新半合成工藝的 Sanofi、也有傳統(tǒng)植物提取法的廣西仙草堂以及昆藥集團，初創(chuàng)公司選擇此類管線將會面臨嚴酷的競爭壓力。

而藍海之中去探索，則可能會面臨市場規(guī)模不明確的風險。新的天然產(chǎn)物或者非天然產(chǎn)物，其市場教育還不明確，具體銷路不甚明朗。這類情況，就好像當年生產(chǎn)法尼烯的 Amyris。

圖丨 Amyris（來源：brandpie）

而從行業(yè)趨勢的角度，羅小舟認為目前還是處于黃金的時期。國家戰(zhàn)略上在重點布局，投資興趣也日益高漲。

投資市場的客觀數(shù)據(jù)也證明了這一情況，根據(jù) CB Insights 中國的數(shù)據(jù)顯示，2016 年至今，全球合成生物學領域共發(fā)生 625 起融資事件，其中 2020 年的融資數(shù)量和金額均為歷年來最高，創(chuàng)下了 131 起、48.2 億美元的融資紀錄。