瑞派替尼（Ripretinib，擎樂）是一種廣譜抑制KIT和PDGFRα突變的研究性酪氨酸激酶開關(guān)控制抑制劑，通過雙重作用機(jī)制，調(diào)節(jié)激酶開關(guān)口袋和激活環(huán)。

瑞派替尼由Deciphera公司開發(fā)并于2020年5月15日首次獲FDA批準(zhǔn)上市，是通過實時腫瘤審評試點(diǎn)項目（RTOR）審批上市的品種。2019年6月，再鼎醫(yī)藥與Deciphera公司達(dá)成獨(dú)家授權(quán)協(xié)議，獲得瑞派替尼在大中華區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。

在中國，瑞派替尼的上市申請于2020年7月22日被CDE受理，并被納入優(yōu)先審評，2021年3月30日正式獲批。瑞派替尼是國內(nèi)首個獲批上市的GIST四線治療藥物。

GIST是一種胃腸道間葉源性腫瘤，多見于胃和小腸，主要是由酪氨酸激酶受體（KIT）和血小板衍生生長因子受體（PDGFRα）突變所致，其中KIT激酶突變占約80％，PDGFRα激酶占約6％。

臨床上，GIST通常起病隱匿，確診時往往已處于晚期，5年生存率的估計范圍為48％至90％。在我國，GIST預(yù)期發(fā)病率約為1-1.5/10萬人口，每年約有1.4-2.1萬新診斷患者。

對于不可切除、轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的晚期GIST患者，常用的藥物包括伊馬替尼、舒尼替尼及瑞戈非尼，分別作為GIST的一線、二線和三線治療。KIT耐藥突變的異質(zhì)性是治療GIST的重大挑戰(zhàn)。

瑞派替尼可以抑制GIST中發(fā)現(xiàn)的廣譜KIT和PDGFRα突變（來源：AACR 2018）

瑞派替尼抑制參與GIST的外顯子9、11、13、14、17和18中的起始和繼發(fā)性KIT突變，以及參與SM的主要外顯子17 D816V突變。瑞派替尼還抑制GIST子集有關(guān)的外顯子12、14和18中的主要PDGFRα突變，包括外顯子18 D842V突變。

瑞派替尼在FDA和中國獲批的適應(yīng)癥均為：既往接受過包括伊馬替尼在內(nèi)的3種及以上激酶抑制劑治療的晚期胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）成人患者。

GIST相關(guān)藥品研發(fā)進(jìn)度

核心專利：原研公司Deciphera已針對瑞派替尼在美國、中國分別申請了化合物專利，其中，中國化合物專利已授權(quán)（授權(quán)公告日2019-03-29，預(yù)計專利屆滿日2032-06-07），該專利保護(hù)了瑞派替尼具體化合物結(jié)構(gòu)、在治療胃腸間質(zhì)瘤和肥大細(xì)胞增多癥藥物的應(yīng)用；該專利也在中國、日本、歐洲、WIPO等其他31個國家或組織申請了同族專利；該專利申請了2件分案申請、專利類型均為醫(yī)藥用途。比較有意思的是，具體化合物專利是同日分別在美國、中國提交了申請。

外圍專利：專利類型均為醫(yī)藥用途，涉及治療由c-KIT其致癌形式或其多晶型物的激酶活性引起的疾病的方法，治療或預(yù)防PDGFR激酶介導(dǎo)的腫瘤生長或腫瘤進(jìn)展的方法。

INVICTUS是一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的國際多中心關(guān)鍵性III期臨床研究，旨在評估瑞派替尼和安慰劑在晚期GIST患者中的安全性、耐受性和有效性，患者此前已接受過包括伊馬替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼的治療。129例患者按2：1的比例隨機(jī)分配至每日150mg 瑞派替尼組或安慰劑組。

研究顯示，瑞派替尼和安慰劑組的中位PFS分別為6.3個月和1.0個月，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險顯著降低達(dá)85％（p <0.0001）。次要終點(diǎn)方面，兩組的客觀緩解率分別為9.4％和0％，中位OS分別為15.1個月和6.6個月，死亡風(fēng)險降低了64％。

最常見的不良反應(yīng)（≥20％）為脫發(fā)、乏力、惡心、腹痛、便秘、肌肉疼痛、腹瀉、食欲不振、掌跖紅腫綜合征和嘔吐。最常見的3-4級不良事件包括脂肪酶升高(5%)、高血壓(4%)、疲乏(2%)和低磷血癥(2%)。因不良反應(yīng)導(dǎo)致永久停藥、劑量中斷、劑量減少的比例分別為8%、24%和7%。

瑞派替尼另一項國際多中心關(guān)鍵III期研究INTRIGUE于2019年2月啟動，旨在評估瑞派替尼相比舒尼替尼二線治療胃腸道間質(zhì)瘤的療效和安全性。 

在NCCN發(fā)布的2021年第1版胃腸道間質(zhì)瘤指南以及我國首部CSCO胃腸間質(zhì)瘤診療指南（2020年）中，均將瑞派替尼推薦為伊馬替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼三線治療失敗后的I級/首選推薦（1類證據(jù)）。