隨著年齡的增長，人們常常會發(fā)現(xiàn)，自己失去了學(xué)習(xí)新事物或從事日常活動的動力。在對小鼠的研究中，麻省理工學(xué)院的神經(jīng)科學(xué)家現(xiàn)在已經(jīng)確定了對于維持這種動機(jī)至關(guān)重要的大腦回路。該回路對于學(xué)習(xí)制定需要評估特定動作所產(chǎn)生的成本和報(bào)酬的決策尤為重要。研究結(jié)果表明，可以通過重新激活該回路來增強(qiáng)年老小鼠進(jìn)行學(xué)習(xí)的動力，并且還可以通過抑制該回路的活動降低其動機(jī)。

該研究結(jié)果于10月27日發(fā)表在著名期刊Cell上。論文的主要作者是前MIT的研究科學(xué)家Alexander Friedman，他現(xiàn)在是德克薩斯大學(xué)埃爾帕索分校的助理教授，以及MIT研究科學(xué)家Emily Hueske。麻省理工學(xué)院的教授，麥戈文腦科學(xué)研究所成員Ann Graybiel說：“隨著年齡的增長，要想讓人們對于事物始終保持進(jìn)取心變得越來越困難。事實(shí)上，不斷上進(jìn)或參與的方式對于我們的社會福祉和學(xué)習(xí)非常重要，如果你不參加，不投入，便很難學(xué)習(xí)?！?br>

紋狀體（striatum）是基底神經(jīng)節(jié)的一部分，它與習(xí)慣形成，自發(fā)運(yùn)動，情緒和成癮的控制有關(guān)。幾十年來，Graybiel的實(shí)驗(yàn)室一直在研究稱為核小體（striosomes）的細(xì)胞簇，這些簇遍布整個(gè)紋狀體。Graybiel多年前就發(fā)現(xiàn)了核小體，但是它們的功能仍然神秘，部分原因是它們太小而且在大腦中很深，以至于很難通過功能磁共振成像（fMRI）對其進(jìn)行成像。

近年來，F(xiàn)riedman，Graybiel及其同事（包括麻省理工學(xué)院研究員Ken-ichi Amemori）發(fā)現(xiàn)，該核小體在一種稱為接近-回避沖突（approach-avoidance conflict）的決策中起著重要作用。這些決定包括在給定具有積極和消極因素的選擇時(shí)，選擇是好還是壞，還是兩者兼而有之。這種決定的一個(gè)例子是，必須選擇是否接受一份薪水更高但會迫使家人和朋友離開的工作。這樣的決定常常引起極大的焦慮。

評估成本與收益

在一項(xiàng)相關(guān)研究中，Graybiel的實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)，核小體與黑質(zhì)（substantia nigra，大腦的主要多巴胺產(chǎn)生中心之一）的細(xì)胞相連。這些研究使研究人員假設(shè)，該核小體可能充當(dāng)了看門人的角色，吸收了來自皮層的感覺和情感信息，并將其整合以決定如何采取行動。然后，多巴胺產(chǎn)生細(xì)胞可以激發(fā)這些作用。

研究人員后來發(fā)現(xiàn)，慢性壓力對該回路和這種情感決策有重大影響。在2017年對大鼠和小鼠進(jìn)行的一項(xiàng)研究中，他們表明壓力很大的動物更有可能選擇高風(fēng)險(xiǎn)，高回報(bào)的選擇，但它們可以通過操縱回路來阻止這種影響。

在最新發(fā)表于Cell上的這篇研究中，研究人員想要研究的問題是，當(dāng)小鼠學(xué)習(xí)如何做出接近-回避沖突類決策時(shí)，在核小體內(nèi)究竟發(fā)生了什么情況。為此，當(dāng)小鼠學(xué)會在陽性和陰性結(jié)果之間進(jìn)行選擇時(shí)，研究者測量并分析了核小體的活性。在實(shí)驗(yàn)過程中，老鼠聽到了兩種不同的聲音，一種伴隨著獎勵（糖水），另一種則伴隨著輕微的反感刺激（明亮的燈光）。老鼠逐漸學(xué)會了“游戲規(guī)則”——如果在聽到第一聲時(shí)舔更多次，它們會得到更多的糖水，如果在第二聲中舔更少次，光線不會那么亮。

要想學(xué)習(xí)執(zhí)行此類任務(wù)，就需要小鼠為每個(gè)成本和每個(gè)獎勵分配價(jià)值。研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)小鼠學(xué)會了這一任務(wù)時(shí)，它們的核小體內(nèi)便顯示出比紋狀體其他部位更高的活性，并且這種活性與小鼠對兩種音調(diào)的行為反應(yīng)有關(guān)。這表明，核小體對于將主觀價(jià)值分配給特定結(jié)果可能至關(guān)重要。

Friedman說：“為了生存，為了做自己想做的事，就需要不斷學(xué)習(xí)。要學(xué)習(xí)對自己有好處的事情，對有壞處的事情也要學(xué)習(xí)。一個(gè)人，或本例中的鼠標(biāo)，可能對獎勵的評價(jià)如此之高，以至于承受了難堪重負(fù)的風(fēng)險(xiǎn)，而另一個(gè)人可能希望避免將所有獎勵排除在外的成本。這些可能導(dǎo)致獎勵驅(qū)動在某些情況下進(jìn)行學(xué)習(xí)，而在另一些情況下進(jìn)行成本驅(qū)動的學(xué)習(xí)?！毖芯咳藛T發(fā)現(xiàn)，傳遞來自額葉前皮層信號的抑制性神經(jīng)元可以幫助核小體增強(qiáng)其信噪比，從而有助于產(chǎn)生強(qiáng)烈的信號，這在小鼠評估高成本或高回報(bào)方案時(shí)可以看到。

動機(jī)的降低

接下來，研究人員發(fā)現(xiàn)，在年齡較大的小鼠（13到21個(gè)月之間，大致相當(dāng)于人類60歲及60歲以上）中，小鼠學(xué)習(xí)這種成本效益分析的參與度下降了。同時(shí)，與年輕小鼠相比，它們的紋狀體活性也下降了。研究人員在亨廷頓氏?。℉untington's disease）小鼠模型中發(fā)現(xiàn)了類似的動機(jī)喪失，亨廷頓氏病是一種會影響紋狀體及其紋狀體的神經(jīng)退行性疾病。當(dāng)研究人員使用基因靶向藥物來增強(qiáng)核小體的活性時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)小鼠變得更多從事這項(xiàng)任務(wù)。相反，抑制紋狀體活動導(dǎo)致脫離。

亨廷頓?。℉untington's disease，縮寫 HD）是一種常染色體顯性遺傳性神經(jīng)退行性疾病。該病由美國醫(yī)學(xué)家喬治亨廷頓于1872年發(fā)現(xiàn)，因而得名。主要病因是患者第四號染色體上的Huntington基因發(fā)生變異，產(chǎn)生了變異的蛋白質(zhì)，該蛋白質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)逐漸聚集在一起，形成大的分子團(tuán)，在腦中積聚，影響神經(jīng)細(xì)胞的功能。一般患者在中年發(fā)病，表現(xiàn)為舞蹈樣動作，隨著病情進(jìn)展逐漸喪失說話、行動、思考和吞咽的能力，病情大約會持續(xù)發(fā)展10年到20年，并最終導(dǎo)致患者死亡。

除了正常的與年齡相關(guān)的衰落外，從焦慮和抑郁到諸如PTSD之類的疾病，許多精神疾病也會影響評估行動成本和回報(bào)的能力。例如，一個(gè)沮喪的人可能會低估可能有益的經(jīng)歷，而一個(gè)上癮的人可能會高估毒品，但會低估諸如工作或家庭之類的東西。研究人員現(xiàn)在正在研究可能刺激該回路的藥物治療，他們建議培訓(xùn)患者通過生物反饋增強(qiáng)該回路的活動，從而改善患者對其成本效益的評估。

Friedman說：“如果你能找到一種對獎勵和成本進(jìn)行主觀評估的機(jī)制，并使用一種可以在精神病學(xué)或生物反饋中對其進(jìn)行操縱的現(xiàn)代技術(shù)，便可以幫助患者正確激活其腦回路?！?/span>

參考文獻(xiàn)

Alexander Friedman, Emily Hueske, SabrinaM. Drammis, Sebastian E. Toro Arana, Erik D. Nelson, Cody W. Carter, SebastienDelcasso, Raimundo X. Rodriguez, Hope Lutwak, Kaden S. DiMarco, Qingyang Zhang,Lara I. Rakocevic, Dan Hu, Joshua K. Xiong, Jiajia Zhao, Leif G. Gibb, TomokoYoshida, Cody A. Siciliano, Thomas J. Diefenbach, Charu Ramakrishnan, KarlDeisseroth, Ann M. Graybiel. StriosomesMediate Value-Based Learning Vulnerable in Age and a Huntington’s Disease Model.Cell, 2020; DOI: 10.1016/j.cell.2020.09.060

Massachusetts Institute of Technology.(2020, October 28). Study helps explain why motivation to learn declines withage: Research on mice suggests aging affects a brain circuit critical forlearning to make some types of decisions. ScienceDaily. Retrieved October 28,2020 from www.sciencedaily.com/releases/2020/10/201028171435.htm