腸易激綜合征，2021年這4款新藥值得關注

板橋胡同37號 2021-04-10

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「消化新藥來了」，消化新藥進展全在這里！

腸易激綜合征（IBS）是一類腸道功能紊亂性綜合征，典型癥狀是與排便異常相關的腹痛、腹脹或腹部不適。IBS的發(fā)病因素比較復雜，精神、飲食、寒冷等因素可誘使癥狀反復發(fā)作或加重。IBS患者常常承受著巨大精神和身體負擔，同時也因為頻繁就醫(yī)而增加了經(jīng)濟負擔。IBS的腹瀉和便秘治療被認為是過去十年里全球面臨的主要挑戰(zhàn)之一。

目前批準用于治療IBS的藥物包括抗生素類藥物（利福昔明等）、阿片類受體激動劑/拮抗劑藥物、選擇性5-羥色胺（5-HT3）拮抗劑以及一些腸道菌群調(diào)節(jié)藥物，但其安全性、有效性和價格等問題都制約了這些藥物的使用場景。

面對這一全球性的挑戰(zhàn)，各大制藥公司紛紛加入其中，致力于開發(fā)安全有效且更便宜的藥物，并瞄準新的疾病治療機制，推動IBS治療途徑的新革命。

本期我們將盤點近年來IBS治療領域廣受關注的4種新型藥物。

利那洛肽（Linaclotide）

公司：阿斯利康（英國）
適應證：成人便秘型腸易激綜合征（IBS-C）（國內(nèi)上市）

利那洛肽是一種鳥苷酸環(huán)化酶-C受體激動劑，它與腸道鳥苷酸環(huán)化酶-C結合后，使細胞內(nèi)和細胞外環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）濃度升高，細胞內(nèi)cGMP濃度升高可刺激腸液分泌，加快胃腸道蠕動，從而增加排便頻率；細胞外cGMP濃度升高可降低痛覺神經(jīng)信號傳導，緩解腹痛癥狀。通過這種雙重作用機制，利那洛肽同時解決排便與緩解腹痛/腹脹兩大問題。

利那洛肽的有效安全劑量為290ug/天，在Ⅲ期臨床試驗中展現(xiàn)了很好的效果及耐受性^[1]。利那洛肽是全球首個鳥苷酸環(huán)化酶-C受體激動劑類藥物，于2012年8月30日獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準上市，用于治療便秘型腸易激綜合征（IBS-C）和慢性特發(fā)性便秘。

2019年1月15日利那洛肽被中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準用于治療我國成人IBS-C，填補了中國IBS-C的治療空白。近期，利那洛肽被納入2020版藥品目錄，通過醫(yī)保報銷，IBS-C患者可以以低價格享受到優(yōu)質(zhì)創(chuàng)新藥物。

薄荷油（Peppermint oil，PO）

公司：Nature’s Way（美國）
適應證：緩解8歲以上IBS患者的腹痛及腹脹等癥狀（歐美上市）

薄荷油是一種天然提取物藥物，通過拮抗鈣通道和5-HT3受體，激活κ-阿片受體，緩解IBS患者的腹痛、腹脹等不適癥狀。

隨機雙盲的臨床試驗結果顯示，薄荷油的腸道緩釋制劑在改善腹痛、腹部不適和IBS嚴重程度方面優(yōu)于安慰劑。此外，其副作用較輕微，主要包括頭痛、頭暈、肛門灼燒、惡心、口干、食欲增加、噯氣、消化不良和胃灼熱等^[2]。

目前歐洲藥品管理局（EMA）已經(jīng)批準了薄荷油制劑上市，用于緩解8歲以上IBS患者的腹痛及腹脹等癥狀，推薦劑量為0.2-0.4ml（每天2-3次）。在美國，Nature’s Way等公司研發(fā)的薄荷油腸溶膠囊已經(jīng)上市銷售，目前市場反響良好。

特納帕諾（Tenapanor）

公司：Ardelyx（美國）
適應證：成人IBS-C（美國上市）

特納帕諾是一種新型的選擇性抑制劑鈉氫交換器3（NHE3）抑制劑，其可降低結腸上皮對鈉的吸收，導致進入腸腔的水分泌增加，加速腸道的運輸時間，導致大便粘稠度變軟。特納帕諾的推薦口服劑量為50mg，每日兩次，但禁用于兒童^[3]。

2017年12月11日，上海復星醫(yī)藥公司與Ardelyx公司簽訂協(xié)議，批準特納帕諾在中國大陸及港澳地區(qū)銷售，用于治療及預防IBS-C。2019年9月12日，特納帕諾獲FDA批準在美國上市，適應證為成人IBS-C。

維貝格龍（Vibegron）

公司：Urovant Sciences（美國）
適應證：緩解IBS的腹痛癥狀（II期臨床試驗）

維貝格龍是一種新型、有效、高選擇性的β3-腎上腺素能受體激動劑，半衰期長（25-38小時）。維貝格龍在2020年被美國FDA批準上市，用于治療膀胱過度活動癥。

目前尚無IBS止痛藥物上市，而維貝格龍在既往的研究中展現(xiàn)了潛在的疼痛緩解效果。因此，Urovant Sciences推動了維貝格龍對于IBS患者疼痛緩解的臨床研究，并在2020年底宣布了維貝格龍臨床IIa期隨機雙盲安慰劑對照試驗的頂線數(shù)據(jù)，該試驗評估了維貝格龍70mg劑量）治療女性IBS伴有腹瀉和腹痛的效果。遺憾的是，結果顯示用藥組相比安慰組的治療效果并無優(yōu)勢^[4]。

盡管II期臨床試驗的結果未達到預期效果，但Urovant Sciences并未放棄，新一輪長期大樣本的臨床研究正在推進中，本欄目將持續(xù)關注其進展。

結語：

除上述這些廣受關注的藥物之外，還有一批新型藥物正在進行早期臨床試驗（如Olorinab、AST-120和Enterosgel等）或是區(qū)域性獲批上市使用（如德國獲批上市的STW-5）。

此外，IBS患者的精神癥狀和社會負擔的改善也是臨床醫(yī)師和研究者不可忽視的問題，這涉及到對于IBS疾病綜合管理模式的建立。對于IBS相關的抑郁癥狀，西酞普蘭、氟伏沙明、帕羅西汀等被推薦選擇性用于這類患者，但遠期的安全性和療效仍需要更多研究證據(jù)支持。

總的來說，到目前為止尚無針對IBS的指南性特效治療方法，臨床上仍有超過60%的患者對現(xiàn)有的療法反饋不佳。

因此，在IBS的特效藥物研發(fā)和疾病的綜合管理領域，我們還有很長的路要走。

參考資料：

[1]Nee JW,Johnston JM,Shea EP,et al.Safety and tolerability of linaclotide for the treatment of chronic idiopathic constipation and irritable bowel syndrome with constipation:pooled Phase 3 analysis.Expert Rev Gastroenterol Hepatol.2019 Apr;13（4）:397-406.

[2]Zsa R.M.Weerts.Et al.Efficacy and Safety of Peppermint Oil in a Randomized，Double-Blind Trial of Patients With Irritable Bowel Syndrome.Gastroenterology.2019.

[3]Markham A.Tenapanor:First Approval.Drugs.2019 Nov;79（17）:1897-1903.doi:10.1007/s40265-019-01215-9.PMID:31677150.

[4]Urovant Sciences Announces Topline Data from Phase 2a Study of Vibegron.https://www./news/home/20201124005971/en/

（以上藥物排名不分先后，均按英文首字母排列，僅供醫(yī)學專業(yè)人士閱讀參考）

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本文來源：醫(yī)學界消化肝病頻道