維生素K拮抗劑與直接口服抗凝藥在腦出血后恢復(fù)抗凝治療中的比較

PMID:32522446

顱內(nèi)出血（ICH）與高死亡率和嚴(yán)重的功能預(yù)后相關(guān)。腦出血常與抗血栓治療相關(guān)，并有很大的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。這種風(fēng)險(xiǎn)會影響房顫（AF）或靜脈血栓栓塞（VTE）患者恢復(fù)抗凝治療的決定。在西方國家，人口老齡化導(dǎo)致越來越多的患者患有房顫或室性心動過速，這種情況需要長期抗凝治療。目前使用的出血風(fēng)險(xiǎn)分層工具不足以可靠地估計(jì)絕對出血率，并且沒有針對ICH實(shí)施具體的出血分層模型。此外，缺血性中風(fēng)的危險(xiǎn)因素也是腦出血的危險(xiǎn)因素，對于年齡、高血壓、糖尿病、腎功能衰竭和既往中風(fēng)等病史，已經(jīng)提出了“共同危險(xiǎn)因素”的定義，這些因素與這兩種情況有關(guān)。

當(dāng)ICH發(fā)生時(shí)，沒有確鑿的證據(jù)來決定是否應(yīng)該恢復(fù)抗凝以及恢復(fù)抗凝的時(shí)間?？捎玫淖C據(jù)僅來源于觀察性研究，包括接受維生素K拮抗劑（VKA）或抗血小板藥物治療的患者。目前，關(guān)于直接口服抗凝劑（DOAC）治療的患者的數(shù)據(jù)很少，表明復(fù)發(fā)性腦出血的風(fēng)險(xiǎn)略有降低，但沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在所有的注冊研究中，房顫和室性心動過速患者都一致證明，與華法林治療的患者相比，DOACs治療的患者發(fā)生腦出血的風(fēng)險(xiǎn)較低。因此，盡管沒有直接證據(jù)表明腦出血復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低，但DOACs在腦出血患者中的作用似乎很有希望獲得較低的腦出血復(fù)發(fā)率。

我們的研究目的是評估在首次ICH發(fā)作后存活并恢復(fù)DOACs抗凝治療的AF或VTE患者隊(duì)列中復(fù)發(fā)ICH的發(fā)生率。我們將這一隊(duì)列與先前描述的在ICH首次發(fā)作后開始使用VKAs抗凝的AF或VTE患者隊(duì)列進(jìn)行了比較。

在本研究中，我們報(bào)告了兩組在首次腦出血后開始抗凝治療心房AF或VTE的患者的數(shù)據(jù)。第一個(gè)隊(duì)列來自先前發(fā)表的CHIRONE研究，包括使用VKA治療的AF和VTE患者（VKA隊(duì)列），第二個(gè)隊(duì)列來自START2登記冊，包括使用DOAC治療的AF和VTE患者（DOAC隊(duì)列）。

先前已經(jīng)公布了重新開始口服抗凝劑治療（CHIRONE）患者的腦出血研究。這項(xiàng)研究包括267名首次腦出血后存活的患者，他們正在接受VKA治療，無論治療的臨床指征是什么。這項(xiàng)研究在意大利抗凝診所聯(lián)合會下屬的27個(gè)中心進(jìn)行。在CHIRONE的研究中，90名患者（33.7%）因攜帶人工心臟瓣膜而服用華法林，121名患者（45.3%）因房顫，45名患者（16.8%）因室性心動過速，11名患者（4.2%）因其他原因服用華法林。在這項(xiàng)研究中，只有CHIRONE研究隊(duì)列中的166名患者因房顫和室性心動過速抗凝。

如前所述，START2登記冊是一項(xiàng)觀察性、多中心、前瞻性隊(duì)列研究，包括年齡>18歲、開始抗凝治療的患者，無論治療的臨床指征、使用的藥物和劑量如何。

所有參與中心都被要求連續(xù)納入開始抗凝治療的患者，無論是否有任何適應(yīng)癥，是否有任何可用的藥物?；€患者的臨床特征由參與者記錄在基于網(wǎng)絡(luò)的病例報(bào)告表上，研究中詳細(xì)的記錄方法已經(jīng)發(fā)表。該登記冊已于2011年10月（N=142/2010/0/0ss）獲得協(xié)調(diào)成員機(jī)構(gòu)倫理委員會（意大利博洛尼亞Policlinico S.Orsola Malpighi，AziendaOspedaliero Universitaria）和所有參與中心倫理委員會的批準(zhǔn)。所有患者在入組前均給予書面知情同意。該研究已在臨床試驗(yàn)中注冊：NCT02219984；正在進(jìn)行并積極招募。

在這里，我們介紹了START2登記冊中的一組患者的結(jié)果，這些患者在第一次ICH發(fā)生后開始接受房顫或室性心動過速的DOAC治療。該隊(duì)列的患者在15個(gè)參與登記的中心登記，其中9人也參與了CHIRONE研究的登記。為了本分析，收集了2013年7月至2019年7月達(dá)比加群在意大利首次上市的數(shù)據(jù)。

對于這兩個(gè)隊(duì)列，ICH后開始抗凝治療的決定由轉(zhuǎn)診醫(yī)生根據(jù)血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)評估作出。為評估首次腦出血后的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，對兩組患者在指數(shù)腦出血后開始抗凝時(shí)的改良Rankin量表（mRS）評分進(jìn)行評估。

隨訪開始于抗凝藥物在腦出血第一次發(fā)作后恢復(fù)使用，結(jié)束于患者停止接受中心的監(jiān)測，或出現(xiàn)復(fù)發(fā)性腦出血或死亡。與ICH不同的大出血（MB）被定義為國際血栓形成和止血學(xué)會推薦的疾病。研究的主要終點(diǎn)是抗凝血治療期間復(fù)發(fā)性腦出血。

我們報(bào)告了兩個(gè)隊(duì)列中344例腦出血幸存者的數(shù)據(jù)。VKA隊(duì)列包括166名有腦出血病史的房顫或室性心動過速患者口服華法林抗凝治療。DOAC隊(duì)列包括178名在ICH發(fā)作后開始口服抗凝劑治療房顫或室性心動過速的患者。尤其是48.3%的DOAC患者使用阿哌沙班，25.3%使用利伐沙班，20.2%使用達(dá)比加群，6.2%使用依多沙班；127名患者（71.3%）接受了處方藥物的減少劑量。

患者的臨床特征見表1。兩組患者的平均年齡相似（76.7歲和76.6歲），性別分布相似（男性分別為61.8%和60.8%）。類似地，兩組中有幾種共病的比例相同。使用mRS對神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的嚴(yán)重程度進(jìn)行評估，結(jié)果顯示兩組中約60%的患者無癥狀或無明顯殘疾（mRS 5 0–1），而更嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥患者在兩組中同樣出現(xiàn)。相反，DOAC患者和VKA患者既往中風(fēng)/短暫性腦缺血發(fā)作的患病率分別為23.6%和16.3%。相反，DOAC患者腎功能不全（血清肌酐>1.5mg/dL）的患病率為6.7%，VKA患者為25.9%。

在DOAC組中，66.4%的病例為自發(fā)性ICH，在VKAs組中，33.7%的病例為自發(fā)性ICH。兩組間ICH的位置相似（表2）。隨訪期間共記錄14例腦出血復(fù)發(fā)患者，其中AVK組9例（2.5×100病人年），DOAC組5例（1.3×100病人年）。分別為創(chuàng)傷后（表3）。在DOAC隊(duì)列中，所有復(fù)發(fā)的ICH均記錄在自發(fā)性ICH患者中。然而，兩組間復(fù)發(fā)率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（相對危險(xiǎn)度1.9；95%CI 0.6–7.4；p=0.2）。在DOAC隊(duì)列中，5名復(fù)發(fā)患者中有3名接受了全劑量DOAC治療。

DOAC患者有8例非腦出血（5例胃腸出血）（發(fā)生率3.4×100病人年），VKA患者無其他大出血事件發(fā)生。VKA組和DOAC組的總死亡率分別為13.8%和11.8%（表3）

為了評估與復(fù)發(fā)性腦出血相關(guān)的危險(xiǎn)因素，進(jìn)行了單變量logistic回歸分析，包括兩個(gè)隊(duì)列（表4）。復(fù)發(fā)性腦出血患者多為男性，高血壓，既往有腦卒中/短暫性腦缺血發(fā)作病史，年齡大于無復(fù)發(fā)患者。然而，這些差異均未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與DOAC治療組相比，VKA治療組復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高（OR 1.9）（95%CI 0.7–6.7；p=0.2）。

表1：患者的臨床特征

表2：在DOAC組中，66.4%的病例為自發(fā)性ICH，在VKAs組中，33.7%的病例為自發(fā)性ICH。兩組間ICH的位置相似。

表3：DOAC患者有8例非腦出血（5例胃腸出血）（發(fā)生率3.4×100病人年），VKA患者無其他大出血事件發(fā)生。VKA組和DOAC組的總死亡率分別為13.8%和11.8%。

表4：為了評估與復(fù)發(fā)性腦出血相關(guān)的危險(xiǎn)因素，進(jìn)行了單變量logistic回歸分析，包括兩個(gè)隊(duì)列。

總之，與先前報(bào)道的使用華法林治療的患者相比，在顱內(nèi)出血后恢復(fù)使用DOACs抗凝的患者中發(fā)現(xiàn)ICH復(fù)發(fā)率有減少的趨勢。并且正在進(jìn)行的隨機(jī)臨床試驗(yàn)的結(jié)果可能將為這個(gè)問題提供更可靠的數(shù)據(jù)。

在這項(xiàng)研究中，描述了兩組患者，第一組用VKA治療（部分先前在CHIRONE研究中描述），第二組用DOACs治療。我們研究的主要發(fā)現(xiàn)是DOAC組的ICH復(fù)發(fā)率低于非DOAC組VKAs。迄今為止，只有一項(xiàng)研究報(bào)告了接受DOACs治療的患者ICH復(fù)發(fā)的數(shù)據(jù)。然而，這項(xiàng)研究是根據(jù)病例數(shù)據(jù)進(jìn)行的，沒有關(guān)于VKA治療質(zhì)量的信息。我們的發(fā)現(xiàn)與本研究結(jié)果一致，證實(shí)了ICH復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的概率降低。

DOACs良好的安全性得到了臨床證據(jù)和AF和VTE患者治療指南的支持。與華法林治療的患者相比，接受DOACs治療的患者發(fā)生腦出血的風(fēng)險(xiǎn)較低，這一點(diǎn)在所有的登記研究中都得到了廣泛的證明，包括AF患者和VTE患者。因此，即使在缺乏直接證據(jù)的情況下，DOACs在這些患者中的作用似乎也很有希望。

抗凝治療的恢復(fù)是常規(guī)治療中經(jīng)常遇到的臨床挑戰(zhàn)，關(guān)于有無抗凝治療復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的信息仍然是一個(gè)有爭議的問題。一些研究報(bào)告了抗凝治療期間復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù)。在我們的研究中，兩個(gè)隊(duì)列之間的主要差異是DOAC患者與VKA患者相比自發(fā)性指數(shù)ICH的發(fā)生率更高。本研究是一項(xiàng)觀察性研究，根據(jù)血栓栓塞和出血風(fēng)險(xiǎn)評估，ICH后開始抗凝治療的決定由轉(zhuǎn)診醫(yī)生負(fù)責(zé)。在我們的研究中，DOAC隊(duì)列中超過60%的患者的ICH事件是自發(fā)性的，而VKA隊(duì)列中只有30%的患者是自發(fā)性的。自發(fā)性腦出血患者對腦出血復(fù)發(fā)的恐懼高于創(chuàng)傷后出血患者。我們的發(fā)現(xiàn)可能與醫(yī)生對DOACs較低的腦出血風(fēng)險(xiǎn)有更高的信心有關(guān)，導(dǎo)致自發(fā)性ICH患者更頻繁地使用DOACs，盡管現(xiàn)有信息很少。值得注意的是，參與DOAC隊(duì)列的9/15（60%）中心已經(jīng)參與了CHIRONE研究。