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本文刊登于《中國實用婦科與產(chǎn)科雜志》2021,37(3):303-308 DOI：10.19538/j.fk2021030110 【引用本文】彭超，周應(yīng)芳.藥物治療在子宮內(nèi)膜異位癥長期管理中的應(yīng)用和選擇［J］.中國實用婦科與產(chǎn)科雜志，2021,37(3):303-308. 作者：彭超，周應(yīng)芳 基金項目：國家重點研發(fā)計劃（2017YFC1001200） 作者單位：北京大學(xué)第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京100034 通訊作者：周應(yīng)芳，電子信箱：zhouyf8853@163.com 子宮內(nèi)膜異位癥（簡稱內(nèi)異癥）是一種慢性、復(fù)發(fā)性疾病，我國已經(jīng)有內(nèi)異癥診治指南出臺。內(nèi)異癥以手術(shù)治療為主，但是，單純保守性手術(shù)通常難以治愈，因此，藥物治療是重要的輔助治療，患者術(shù)后需要長期管理。近年來，藥物維持治療以控制疼痛和預(yù)防復(fù)發(fā)得到推崇并已經(jīng)達(dá)成專家共識。藥物治療可以單獨進(jìn)行治療，或可作為術(shù)前用藥，也可以術(shù)后用藥。由于腹腔鏡手術(shù)的廣泛應(yīng)用，目前國內(nèi)外以術(shù)后病理證實診斷后再進(jìn)行藥物治療為主流。術(shù)后長期藥物治療可減滅殘余病灶，推遲或預(yù)防內(nèi)異癥復(fù)發(fā)，適用于異位病灶廣泛而未能徹底切除者，或肉眼所見異位病灶已被清除且無生育要求者。對有生育要求者、腸道內(nèi)異癥有便血及腸管狹窄或輸尿管內(nèi)異癥有腎積水者不建議藥物治療。對盆腔粘連嚴(yán)重或病變廣泛者，行盆腔磁共振及血清腫瘤標(biāo)志物等檢查除外惡性腫瘤，經(jīng)患者知情同意后可以先行藥物治療3個月再行腹腔鏡手術(shù)治療。術(shù)前藥物治療可縮小子宮及異位病灶、減輕盆腔臟器充血、抑制卵巢生理性囊腫的生長，有利于手術(shù)操作。由于內(nèi)異癥是慢性、復(fù)發(fā)性疾病，需要我們提倡預(yù)防或減少其發(fā)病，阻止或延緩其進(jìn)展，暫緩或推遲手術(shù)，即進(jìn)行內(nèi)異癥的一二級預(yù)防。近年來，有資料顯示青春期內(nèi)異癥可能是進(jìn)展性疾病。因此，對青春期有痛經(jīng)及月經(jīng)相關(guān)疼痛癥狀，或臨床診斷為內(nèi)異癥但無手術(shù)適應(yīng)證者，推薦使用復(fù)方口服避孕藥及孕激素進(jìn)行治療，既可緩解疼痛癥狀，又可降低內(nèi)異癥發(fā)病率或延緩內(nèi)異癥進(jìn)展。治療內(nèi)異癥疼痛常用而有效的藥物除非甾體類抗炎藥（NSAIDs）外，還有口服避孕藥物、孕激素類藥物、雄激素衍生物、促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）和拮抗劑，以及中醫(yī)中藥等。內(nèi)異癥長期管理的原則是以臨床問題為導(dǎo)向，以患者為中心，分年齡階段處理，綜合治療。因此，內(nèi)異癥長期管理中的藥物選擇和應(yīng)用要根據(jù)患者不同年齡階段選擇，制定獲益最大化、損傷最小化的長期治療方案。本文按照患者年齡的遞進(jìn)分為青春期、育齡期和圍絕經(jīng)期３個階段，分別提出了相應(yīng)的藥物治療選擇和應(yīng)用方案。在選擇用藥時應(yīng)與患者充分溝通，制定綜合治療方案。 青春期內(nèi)異癥長期管理的目標(biāo)是控制疼痛、保護(hù)生育、延緩進(jìn)展、預(yù)防復(fù)發(fā)。疼痛是青少年內(nèi)異癥的主要問題，合并生殖器官畸形及梗阻的患者首選手術(shù)治療，控制疼痛以藥物治療為主。藥物選擇應(yīng)考慮青少年的身體發(fā)育特點，首選不影響骨骼發(fā)育和骨鈣丟失的藥物。部分青少年內(nèi)異癥有卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫，小于4 cm時可考慮經(jīng)驗性藥物治療控制病情進(jìn)展，如效果不佳甚至囊腫長大或者合并有其他因素，必要時再行腹腔鏡手術(shù)，對這些年輕患者術(shù)后更要強(qiáng)調(diào)長期管理及藥物治療，預(yù)防復(fù)發(fā)。1.1 NSAIDs 系環(huán)氧合酶抑制劑，通過減少子宮內(nèi)膜前列腺素合成來緩解痛經(jīng)。NSAIDs一直被推薦作為內(nèi)異癥痛經(jīng)治療的一線藥物，不過，其確切療效尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。各年齡階段痛經(jīng)患者均可使用NSAIDs，青少年痛經(jīng)患者也可作為首選治療藥物，但是，NSAIDs并不能阻止內(nèi)異癥進(jìn)展。有Cochrane數(shù)據(jù)庫資料表明，NSAIDs治療痛經(jīng)雖然有效，然而難以判斷哪種藥物更安全有效。目前臨床常用的有水楊酸類、丙酸類、吲哚類和滅酸類4類。丙酸類藥物臨床最常用，比如布洛芬、芬必得和萘普生等。用法為，布洛芬每次0.4～0.6 g，每日3次；布洛芬的緩釋劑芬必得每次0.3～0.6 g，每日2次，該類藥物不良反應(yīng)較小，患者易于接受。不同的NSAIDs有不同的不良反應(yīng)，胃腸道反應(yīng)為主，偶爾有肝腎功能異常，長期用藥時要警惕消化道潰瘍及出血。 1.2 復(fù)方口服避孕藥（COC） 為雌孕激素的復(fù)合制劑，通過抑制排卵及子宮內(nèi)膜生長、減少前列腺素分泌達(dá)到緩解痛經(jīng)和減少月經(jīng)量的治療效果。COC是治療原發(fā)性痛經(jīng)和子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)疼痛的一線藥物，用來治療內(nèi)異癥歷史悠久。復(fù)方口服避孕藥是青少年內(nèi)異癥患者的一線治療藥物，對于年齡<16歲的內(nèi)異癥患者也是安全、有效的，同時可作為內(nèi)異癥的一級預(yù)防藥物。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示，內(nèi)異癥患者術(shù)后口服避孕藥大于12個月不僅可以控制痛經(jīng)，還可以明顯減少復(fù)發(fā)。因此，推薦內(nèi)異癥患者術(shù)后使用GnRH-a半年后開始服用COC作為長期管理方案，青春期內(nèi)異癥患者一直維持治療至有生育要求時再停藥。 COC使用方法按照說明書，月經(jīng)期第1～5天開始服用，每天1粒，連用21 d后，停藥7 d，再重新服藥。先周期性用藥3個月，如果緩解痛經(jīng)無效，則可改成連續(xù)用藥再試3個月。連續(xù)用藥可以避免月經(jīng)來潮，減少激素撤退癥狀，疼痛緩解效果比周期性用藥好，但突破性出血的發(fā)生率增加，也可以每3～6個月停藥撤退出血1次，即所謂的長周期治療方法。COC常見的副反應(yīng)主要為惡心、嘔吐等，隨著服藥時間延長癥狀會逐漸減輕或消失，少數(shù)患者有體重增加和肝功能異常。1.3 孕激素類藥物 孕激素治療青少年內(nèi)異癥疼痛有效，但長期使用需警惕骨質(zhì)丟失，青少年內(nèi)異癥患者應(yīng)慎用長期單一的孕激素類藥物。地屈孕酮分子式接近天然孕酮，被推薦可用于治療青春期排卵障礙性異常子宮出血，同時治療痛經(jīng)有效，安全性也較高。 1.4 GnRH-a GnRH-a是目前公認(rèn)的治療內(nèi)異癥最有效的藥物，可用于部分青少年內(nèi)異癥的治療。由于GnRH-a長期使用可引起骨質(zhì)丟失，對于骨骼發(fā)育骨密度尚未達(dá)峰的青少年內(nèi)異癥患者，應(yīng)用GnRH-a需要謹(jǐn)慎，推薦對年齡>16歲的患者才考慮使用 GnRH-a。 育齡期內(nèi)異癥患者長期管理的目標(biāo)是緩解疼痛，保護(hù)、指導(dǎo)和促進(jìn)生育及預(yù)防復(fù)發(fā)。與青春期內(nèi)異癥一樣，NSAIDs、COC也作為育齡期內(nèi)異癥患者的藥物治療和長期管理的一線藥物，具體用法同青春期藥物治療。但是，對40歲以上或有高危因素（如糖尿病、高血壓、血栓史及吸煙史）的患者，使用COC要警惕靜脈血栓的風(fēng)險，不過，40歲之前一直服藥的患者如果沒有這些高危因素可以繼續(xù)服用。2.1 孕激素類藥物 孕激素類藥物通過抑制排卵及拮抗雌激素緩解痛經(jīng)。由于增加靜脈血栓的風(fēng)險較低且價格合理，適合做長期維持治療。但隨著患者年齡增加和自身疾病的出現(xiàn)，也要注意用藥禁忌和風(fēng)險。例如有深靜脈血栓史，乳腺癌和腦膠質(zhì)瘤等則不宜選擇孕激素類藥物進(jìn)行長期管理。 內(nèi)異癥治療的一線藥物有口服孕激素及長效針劑（Depo-普維拉），二線藥物有左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（LNG-IUS）?？诜屑に厝缛仓Z酮、甲地孕酮和甲羥孕酮治療內(nèi)異癥目前已不常用。目前推薦的藥物主要是地諾孕素和地屈孕酮。地諾孕素是一種純孕激素，化學(xué)名為17α-氰甲基-7β-羥基-13β-甲基甾烷-4，9-二烯-3-酮，具有較強(qiáng)的孕激素活性；無雌激素、抗雌激素和雄激素活性，無糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素活性，抗促性腺激素作用很弱，有一定的抗雄激素活性。地諾孕素在國外上市已多年，治療內(nèi)異癥疼痛每天2mg安全有效，效果甚至可與GnRH-a媲美。我國開展的多中心Ⅲ期臨床試驗也驗證了其療效和安全性，經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)2018年在我國上市。地諾孕素還可以治療子宮腺肌病痛經(jīng)，是目前唯一經(jīng)臨床試驗驗證獲批（日本）治療子宮腺肌病的專用藥物。由于該藥可以長期服用，適合育齡期內(nèi)異癥尤其是合并子宮腺肌病患者的長期管理。地屈孕酮是孕酮的立體異構(gòu)體，最接近天然孕酮的分子結(jié)構(gòu)，具有單純孕激素活性，無雌激素、雄激素或鹽皮質(zhì)激素活性。在青春期痛經(jīng)、有生育要求及圍絕經(jīng)期內(nèi)異癥患者的疼痛治療方面具有獨特的優(yōu)勢，對肝臟功能影響小，是內(nèi)異癥長期管理的藥物選擇。地屈孕酮20～30 mg/d治療痛經(jīng)和異位癥疼痛的同時，不抑制排卵，可以孕期應(yīng)用，尤其適合育齡期有生育要求的內(nèi)異癥患者試孕期間的藥物治療。一項Meta分析研究顯示，與孕三烯酮相比，地屈孕酮可以減輕痛經(jīng)，提高妊娠率，副反應(yīng)少；與GnRH-a相比，地屈孕酮也可降低內(nèi)異癥復(fù)發(fā)率，且無低雌激素副反應(yīng)。Depo-普維拉是一種僅含孕激素的長效避孕藥注射劑，每3個月注射1針（肌肉注射150mg/1.0mL，皮下注射104 mg/0.65mL），適合育齡期內(nèi)異癥患者，既可避孕，又可有效緩解痛經(jīng)。該藥在我國應(yīng)用并不多。LNG-IUS是一種T型活性宮內(nèi)節(jié)育器，含有52mg的左炔諾孕酮，日釋放量為20μg，藥物維持釋放可持續(xù)5年。研究表明LNG-IUS可抑制子宮內(nèi)膜增殖，促進(jìn)其萎縮變薄，從而減少月經(jīng)量，對痛經(jīng)也有一定效果；LNG-IUS也許還可以通過減少經(jīng)血逆流，預(yù)防內(nèi)異癥復(fù)發(fā)。LNG-IUS放置后患者痛經(jīng)、性交痛和盆腔痛癥狀明顯改善，內(nèi)異癥病灶縮小。對無生育要求的中重度內(nèi)異癥行腹腔鏡保守性手術(shù)后即刻宮內(nèi)放置LNG-IUS，可顯著降低患者術(shù)后疼痛的復(fù)發(fā)率。LNG-IUS療效可持續(xù)5年，適合育齡期無生育要求內(nèi)異癥患者的長期管理。其副反應(yīng)主要為陰道不規(guī)則流血和經(jīng)期延長或閉經(jīng)，少數(shù)患者出現(xiàn)非贅生性卵巢囊腫，可自行消退，無需特殊處理。2.2 GnRH-a GnRH-a是目前公認(rèn)治療內(nèi)異癥的最有效藥物，在國外被推薦為二線藥物。臨床常用有戈舍瑞林、亮丙瑞林和曲普瑞林及國產(chǎn)同類產(chǎn)品。GnRH-a通過與垂體內(nèi)的GnRH受體結(jié)合，持續(xù)占居GnRH受體并移入細(xì)胞內(nèi)，使得垂體卵泡刺激素（FSH）和黃體生成素（LH）分泌的節(jié)律消失，進(jìn)而抑制卵泡發(fā)育及排卵，使血清雌激素達(dá)到絕經(jīng)期水平，長期用藥后異位內(nèi)膜出現(xiàn)萎縮甚至“死亡”。Meta分析研究顯示內(nèi)異癥保守性手術(shù)后GnRH-a的長程（6個月）治療比短程用藥顯著降低內(nèi)異癥復(fù)發(fā)風(fēng)險。GnRH-a是目前內(nèi)異癥治療藥物中能徹底降低血雌激素水平的藥物，因此， GnRH-a可以在內(nèi)異癥長期管理的序貫治療中聯(lián)合其他藥物，發(fā)揮其迅速減輕癥狀、減滅病灶的作用?；颊咝g(shù)后使用GnRH-a后序貫COC、孕激素或LNG-IUS可作為育齡期內(nèi)異癥患者預(yù)防復(fù)發(fā)的長期管理方案。建議自月經(jīng)期頭5d內(nèi)開始皮下注射（戈舍瑞林，3.6 mg/支；或醋酸亮丙瑞林，3.75mg/支）或肌肉注射（曲普瑞林，3.75 mg/支），每４周1針，共用６針。實際上，若能排除妊娠則也可在月經(jīng)周期任何時候開始注射。用藥后２周內(nèi)可因血雌激素水平上升引起一過性疼痛加重和乳房脹痛，之后的不良事件主要為絕經(jīng)癥狀如潮熱、出汗、性情急躁、頭痛、失眠、陰道干澀、性欲改變、抑郁和乳房縮小等。用藥后患者多從第２個月開始閉經(jīng)，長期用藥可引起骨鈣丟失，停藥后可部分恢復(fù)。 GnRH-a注射后患者血清雌二醇（E2）水平一般<73.2 pmol/L。根據(jù)內(nèi)異癥治療所需要的“雌激素窗口”學(xué)說，用藥后患者血清E2水平以109.8～183.0pmol/L較為理想。因此，多主張補(bǔ)充小劑量雌激素及孕激素，即所謂的“反向添加療法”（add-back therapy）。反向添加被推薦用于長期使用 GnRH-a 時，以維持療效并能降低潛在的副反應(yīng)，增加患者的順應(yīng)性。我國內(nèi)異癥診治指南推薦的反向添加方案是：（1）雌孕激素聯(lián)合：戊酸雌二醇0.5～1.5mg/d，或結(jié)合雌激素0.3～0.45 mg/d，或半水合雌二醇貼每7d 1/2～1帖，或雌二醇凝膠1.25g/d經(jīng)皮涂抹；同時用孕激素，比如地屈孕酮5mg/d或醋酸甲羥孕酮2～4 mg/d。也可采用復(fù)方制劑雌二醇屈螺酮片，每日1片。（2）單純孕激素：每日醋酸炔諾酮1.25～2.5 mg。（3）持續(xù)服用替勃龍：推薦劑量1.25～2.5 mg/d。反向添加既減少了骨質(zhì)丟失，又減輕了低雌激素的副反應(yīng)，并不影響對內(nèi)異癥的療效。至于何時開始反向添加我國內(nèi)異癥診治指南未作硬性規(guī)定。GnRH-a治療開始后1個月即可給予反向添加，尤其是當(dāng)患者出現(xiàn)明顯的絕經(jīng)癥狀時；美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會（ACOG）指南認(rèn)為“可以”立即開始反向添加，但并沒有推薦。GnRH-a使用時間一般為6個月，超過６個月時，則必須行反向添加。配合反向添加及活性鈣可以較安全地延長GnRH-a的使用時間至3～5年甚至更長時間。促性腺激素釋放激素拮抗劑（GnRH-antagonist）是近年來開發(fā)的口服非肽類活性藥物，治療內(nèi)異癥已在國外完成Ⅲ期臨床試驗并上市，對內(nèi)異癥相關(guān)疼痛有效，可以使用1年，不過也發(fā)現(xiàn)患者有骨密度下降和血脂升高。Elagolix（OrilissaTM）2018年7月被FDA批準(zhǔn)上市用于治療中重度疼痛癥狀的內(nèi)異癥患者，150 mg每日1次；或200 mg每日2次，療程6～12個月。與GnRH-a相比促性腺激素釋放激素拮抗劑無點火效應(yīng)；雖也有潮熱等低雌激素癥狀，但程度較輕，使用200 mg每日2次治療時也建議反向添加。Elagolix用于治療子宮肌瘤也已開始進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗。Relugolix已經(jīng)在日本上市治療子宮肌瘤，治療內(nèi)異癥正在進(jìn)行臨床試驗。此類產(chǎn)品尚未在我國上市。2.3 雄激素衍生物 孕三烯酮為19去甲睪酮的衍生物，治療內(nèi)異癥疼痛有效，有一定的雄激素樣副反應(yīng)。也可作為GnRH-a治療后的降階梯序貫治療方案。自月經(jīng)期第1～5天內(nèi)開始服用，每次2.5 mg，每周2次，連服半年。以閉經(jīng)為準(zhǔn)，可加大用藥量，但最大用量為每周10 mg。用藥期間需要監(jiān)測肝功能。有研究表明，服用該藥首月劑量加倍能夠顯著降低不規(guī)則子宮出血的發(fā)生率，同時無顯著不良反應(yīng)發(fā)生。 2.4 中醫(yī)中藥 中醫(yī)中藥可緩解內(nèi)異癥疼痛，國內(nèi)文獻(xiàn)報道較多，例如散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊、桂枝茯苓膠囊和少腹逐瘀湯加味等。中醫(yī)藥是我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的瑰寶，中醫(yī)不只是中藥，中西醫(yī)結(jié)合也不應(yīng)是中藥和西藥簡單的聯(lián)合，如何才能發(fā)揮好傳統(tǒng)中醫(yī)藥的療效值得探討。此外，中醫(yī)藥如何能達(dá)到標(biāo)本兼治仍任重道遠(yuǎn)。 2.5 其他藥物 近年來，文獻(xiàn)報道用于治療內(nèi)異癥的藥物還有他莫西芬、米非司酮和芳香化酶抑制劑等，均處于開發(fā)階段，尚未通過國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)。其中，米非司酮治療內(nèi)異癥國內(nèi)報道較多，閉經(jīng)率高，不良反應(yīng)少，大多認(rèn)為緩解疼痛效果滿意，但有報道認(rèn)為其不能有效縮小異位病灶。長期用藥時由于子宮內(nèi)膜處于單純雌激素刺激而無孕激素保護(hù)狀態(tài)，有誘發(fā)子宮內(nèi)膜增生可能性，用藥過程中要監(jiān)測子宮內(nèi)膜厚度。 圍絕經(jīng)期內(nèi)異癥患者長期管理的藥物選擇 圍絕經(jīng)期內(nèi)異癥的長期管理需關(guān)注與內(nèi)異癥相關(guān)的腫瘤，特別是警惕內(nèi)異癥惡變的風(fēng)險，卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫惡變占內(nèi)異癥惡變的80％，其他類型較少。圍絕經(jīng)期內(nèi)異癥患者年齡較大，合并癥較多，選擇藥物需要注意其安全性。藥物治療可選擇GnRH-a、LNG-IUS或孕激素類等，使用方法同前所述。對于有卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫的患者，即使囊腫直徑小于4 cm，也建議行藥物治療，同時密切監(jiān)測囊腫大小的變化；缺乏隨訪條件者推薦手術(shù)治療。藥物治療過程中應(yīng)密切監(jiān)測，疼痛節(jié)律改變、卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫過大、增長過快、CA125 升高以及影像學(xué)提示有實性成分或者血流豐富都是高危因素，應(yīng)積極手術(shù)治療。綜上所述，內(nèi)異癥治療藥物已然不少，用藥期間疼痛多能緩解，但停藥后癥狀通常很快復(fù)發(fā)。應(yīng)根據(jù)患者不同年齡階段和生育需求選擇最佳治療方案，進(jìn)行多維度的長期管理。今后，我們需要加強(qiáng)宣教，普及內(nèi)異癥知識，讓更多的患者及家屬認(rèn)識到長期維持治療的重要性，做好“打持久戰(zhàn)”的準(zhǔn)備。藥物治療中需要監(jiān)測異位病灶大小變化、原有的輸尿管及腸道狹窄有無加重、有無內(nèi)異癥癌變征兆，必要時及時進(jìn)行手術(shù)治療。（參考文獻(xiàn)略）
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