目前，BRCA基因突變導(dǎo)致癌癥的風(fēng)險(xiǎn)已十分明確，攜帶胚系BRCA基因突變（gBRCAm）的人群，患癌概率會(huì)顯著增加，最大的風(fēng)險(xiǎn)是女性的乳腺癌和卵巢癌，胰腺癌患病概率是普通人群的3倍以上，此外男性前列腺癌的患病概率也會(huì)顯著上升······

幸運(yùn)的是，PARP抑制劑對(duì)于這類患者效果尤其的好。PARP抑制劑相關(guān)藥物的臨床研究一直致力于精準(zhǔn)篩選患者人群，讓患者臨床獲益的可能最大化。在本月初結(jié)束的ASCO年會(huì)上，作為PARP抑制劑明星成員的奧拉帕利多項(xiàng)研究數(shù)據(jù)被公布，在胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌和乳腺癌研究中都收獲了令人矚目的臨床療效，而且這些研究無(wú)一不強(qiáng)調(diào)了精準(zhǔn)篩選患者人群的重要性。

POLO研究-點(diǎn)亮胰腺癌精準(zhǔn)醫(yī)療之路

01

里程碑式意義

POLO研究是全球第一項(xiàng)依據(jù)生物標(biāo)記物針對(duì)晚期胰腺癌患者實(shí)施精準(zhǔn)治療獲得成功的大型III期臨床研究，本研究也作為本屆ASCO 4項(xiàng)延遲公布摘要（Late Breaking Abstract）之一，被認(rèn)為能夠改變臨床實(shí)踐。同時(shí)，ASCO期間POLO研究結(jié)果全文同步發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（Maintenance Olaparib for Germline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer, NEJM）。

研究回顧

POLO研究對(duì)于具有g(shù)BRCA突變的晚期轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，在一線含鉑化療之后，釆用PARP抑制劑奧拉帕利維持治療，相比安慰劑對(duì)照組顯著延長(zhǎng)了無(wú)進(jìn)展生存（mPFS: 7.4個(gè)月對(duì)3.8個(gè)月；HR=0.53），即使得疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低了47％。隨訪一年后，奧拉帕利治療組患者中有33.7％無(wú)疾病進(jìn)展，而安慰劑組僅為14.5％；兩年后，奧拉帕利組患者中22.1％無(wú)疾病進(jìn)展，而安慰組僅為9.6％。

TOPARP-B試驗(yàn)：強(qiáng)勢(shì)數(shù)據(jù)開(kāi)拓前列腺癌市場(chǎng)

02

研究意義

今年ASCO，奧拉帕利治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌的TOPARP-B試驗(yàn)結(jié)果正式公布，綜合緩解率46.7%，其中BRCA1/2 患者的緩解率最高，達(dá)83.3%，PALB2 組為57.1%，說(shuō)明奧拉帕利對(duì)DDR基因突變的mCRPC具有抗腫瘤活性。

研究回顧

TOPARP-B試驗(yàn)入組了98例患者（中位年齡67.6歲），入組要求：≥1線且不多于2線紫杉類化療后進(jìn)展，腫瘤活檢測(cè)序后在任意DDR基因（BRCA1、BRCA2、PALB2、ATM、CDK12）中檢測(cè)到如下改變：胚系/體細(xì)胞突變，單等位或雙等位基因改變，最終92例接受治療并進(jìn)行主要終點(diǎn)評(píng)估。

TOPARP-B試驗(yàn)將92例患者按照1：1隨機(jī)分成300mg劑量組和400mg劑量組，結(jié)果顯示，總體人群的綜合緩解率為46.7%，300mg組和400mg組的綜合緩解率為分別為39.1%和54.3%（但400mg組中37%的患者劑量下調(diào)到300mg）。同時(shí)，研究進(jìn)行了患者人群突變亞組的分析，BRCA1/2 患者的緩解率最高，達(dá)83.3%，ATM 組、CDK12 、PALB2 和其他組的綜合緩解率為36.8%、25.0%、57.1%和20.0%。

SOLO1研究-顯著改善卵巢癌患者PFS

03

研究意義

2018年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)（ESMO）年會(huì)SOLO1研究重磅發(fā)布，成為卵巢癌治療的里程碑事件。本屆ASCO中，多項(xiàng)SOLO1研究的亞組分析數(shù)據(jù)及中國(guó)人群數(shù)據(jù)也獲得公布（摘要號(hào)：5541），對(duì)于新診斷卵巢癌患者，使用奧拉帕利維持治療可獲得具有臨床意義的PFS（研究者評(píng)估）延長(zhǎng)。

研究回顧

SOLO1是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心的Ⅲ期臨床研究，用于評(píng)估與安慰劑相比，奧拉帕利（300mg bid）作為一線單藥維持治療在新診斷BRCA突變的高級(jí)別漿液性或子宮內(nèi)膜樣卵巢癌患者中的療效和安全性。

中國(guó)亞組共入組64例患者，中位隨訪30個(gè)月時(shí)，奧拉帕利組（n=44）仍未達(dá)到中位PFS，而安慰劑組（n=20）為9.3個(gè)月，相比安慰劑組，奧拉帕利降低疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)54%。且安全性與此前的中國(guó)人群使用奧拉帕利數(shù)據(jù)一致。

GeparOLA研究-聯(lián)合化療“試水”乳腺癌新輔助治療

04

研究意義

隨機(jī)II期研究GeparOLA研究將奧拉帕利的治療人群擴(kuò)大至包含體系BRCA突變及HRD高評(píng)分的HER2-乳腺癌患者，探索了“紫杉醇聯(lián)合奧拉帕利 VS 紫杉醇聯(lián)合鉑類”新輔助治療的療效對(duì)比（乳腺癌口頭報(bào)告專場(chǎng)）。

研究回顧

GeparOLA研究在早期乳腺癌新輔助治療中進(jìn)行了探索，所有患者均為初治cT2-cT4a-d或cT1c 同時(shí)合并cN 或pNSLN 或三陰性乳腺癌或Ki67>20%的患者，同時(shí)攜帶g/tBRCA突變和（或）HRD高評(píng)分。研究數(shù)據(jù)顯示，與紫杉醇聯(lián)合鉑類（PwCb組，n=37）相比，紫杉醇聯(lián)合奧拉帕利（PwO組，n=65）可帶來(lái)更高的pCR率，特別是在年輕及HR 患者中，兩個(gè)亞組的pCR分別為52.6% vs 20%和76.2% vs 45.5%。

不同亞組患者的療效分析

亞組分析的結(jié)果具有很強(qiáng)的啟示作用，<40歲、HR 以及BRCA1/2wt但HRD評(píng)分高人群均能從奧拉拍利聯(lián)合治療中獲益，研究結(jié)果還有待后續(xù)證據(jù)進(jìn)一步確認(rèn)。

小結(jié)

上述臨床研究結(jié)果無(wú)疑都是振奮人心的，PARP抑制劑廣闊前景已成為行業(yè)關(guān)注的熱點(diǎn)。我們也發(fā)現(xiàn)，相關(guān)檢測(cè)的需求已經(jīng)從BRCA延伸到了DNA損傷修復(fù)基因的檢測(cè):

• 如在轉(zhuǎn)移性前列腺癌種，BRCA2突變患者約為12.7%，而DNA修復(fù)基因（BRCA2, BRCA1, FANCA, ATM, CHEK2, PALB2, HDAC2, MLH3, ERCC3, MRE11h和NBN）功能缺失性突變合計(jì)達(dá)到33%;
• 發(fā)表在NEJM的NOVA研究指出，不管是否為BRCA突變，只要HRD是陽(yáng)性的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者都表現(xiàn)出了對(duì)Nirapari的療效更為敏感;
• 2017年ESMO上的ARIEL3研究顯示，不論是BRCA /HRD 晚期卵巢癌患者，使用PARPi（Rucaparib）均能獲益，PFS：BRCAm 組vs 安慰劑組為26.6 m vs 5.4 m； HRD（LOH定義） 組vs 安慰劑組為22.3 m vs 5.4 m。
• ··· ···

因此，不管是PARP抑制劑臨床試驗(yàn)入組，還是相關(guān)腫瘤的NGS臨床實(shí)踐檢測(cè)，已經(jīng)不應(yīng)僅僅局限于對(duì)BRCA1/2，還需包括其他DNA損傷修復(fù)基因（HRR、MMR基因），以及同源重組修復(fù)缺陷（HRD）狀態(tài)的分析。

作為國(guó)內(nèi)首個(gè)全面覆蓋DNA修復(fù)通路重點(diǎn)基因的NGS檢測(cè)方案——燃石馥康TM檢測(cè)panel，不僅檢測(cè)BRCA基因，更首創(chuàng)性全面覆蓋DNA修復(fù)、細(xì)胞周期、AR、PI3K、WNT等通路，相信未來(lái)可以幫助更多的腫瘤患者，最大化提供接受奧拉帕利等PARP抑制劑治療的機(jī)會(huì)。

參考文獻(xiàn)：

• N Engl J Med.2016 Dec 1;375(22):2154-2164
• Jonathan A. Ledermann, et al. ESMO 2017