微球(microspheres)是指將活性分子分散或被吸附在高分子聚合物基質(zhì)中而形成的微小球狀實(shí)體，其粒徑一般在1-250μm之間。微球制劑則是在此基礎(chǔ)上，將藥物與適當(dāng)?shù)乃幱幂o料通過(guò)一定的微囊化技術(shù)制得微球，再按臨床使用時(shí)不同的給藥途徑與目的制成各種口服、注射等劑型而形成的藥物制劑。

微球制劑可以提升患者用藥的方便性、依從性，具體臨床優(yōu)勢(shì)為：①控制藥物的釋放速度以達(dá)到長(zhǎng)效緩釋目的；②增加藥物的靶向性，其被動(dòng)靶向作用體現(xiàn)在粒徑上；③減少藥物刺激，降低毒副作用，提高療效；由于在制備中可以通過(guò)控制微球的粒徑而使藥物具有靶向性，并使藥物在靶區(qū)周圍很快達(dá)到所需的藥物濃度，從而降低用藥劑量，減少藥物對(duì)機(jī)體正常組織的毒副作用。

微球一般適合于多肽類等分子量小、活性高、治療窗較短、需長(zhǎng)期用藥的藥物，所以目前已經(jīng)上市的微球制劑也大多都是多肽類藥物。制備緩釋微球常用的輔料為生物相容性可降解材料，目前常用的可降解高分子材料有兩種：①天然高分子材料，如殼聚糖等；②合成高分子材料，如已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)的可安全藥用的聚酯類材料，包括聚乳酸（PLA）、聚乙醇酸（PGA）、聚乳酸羥基乙酸共聚物（PLGA）和聚己內(nèi)酯（PCL）等，其中PLA和PLGA以其良好的生物相容性和生物可降解性被廣泛應(yīng)用在緩控釋注射給藥系統(tǒng)。

微球制備的方法主要包括：①噴霧干燥(Spray Drying)。②溶劑蒸發(fā)(Solvent Evaporation)。③單乳化技術(shù)(Single emulsion technique)。④雙乳化技術(shù)(Doubleemulsion technique)。⑤相分離凝聚技術(shù)(Phase separationcoacervation technique)。⑥噴霧干燥和噴霧凝結(jié)(Spray drying andspray congealing)。⑦溶劑萃取(Solvent extraction)。⑧Quassi乳液溶劑擴(kuò)散(Quassi emulsion solventdiffusion)。

表1 微球制劑國(guó)內(nèi)上市產(chǎn)品

為了應(yīng)對(duì)利培酮專利懸崖、解決精神病治療周期長(zhǎng)、患者依從性差問(wèn)題，Alkermes和楊森合作開(kāi)發(fā)了利培酮微球注射劑（商品名恒德），給藥頻率為每2周1次；Alkermes公司利用內(nèi)部開(kāi)發(fā)的Medisorb?技術(shù)，將活性藥物嵌入可生物降解的PLGA顆粒中。

從下圖可以看出，相比于利培酮常規(guī)制劑銷量斷崖式下滑，利培酮微球注射劑成功接力后銷售額下滑平緩，通過(guò)高技術(shù)難度的新型制劑可以延長(zhǎng)產(chǎn)品生命周期。

目前在國(guó)內(nèi)上市的一些微球制劑產(chǎn)品的中國(guó)專利如下表所示。本文也對(duì)國(guó)內(nèi)上市的微球制劑產(chǎn)品的專利技術(shù)做一簡(jiǎn)要介紹。

國(guó)內(nèi)上市微球制劑產(chǎn)品的中國(guó)專利匯總

注射用利培酮微球：強(qiáng)生和Alkermes作為合作伙伴針對(duì)注射用利培酮微球申請(qǐng)了1件制備方法專利、該專利主要涉及的微球技術(shù)為溶劑萃取方法；而綠葉制藥則申請(qǐng)了3件中國(guó)專利、均已獲得授權(quán)，這3件專利均為制劑，涉及的微球制備方法為溶劑蒸發(fā)。

注射用艾塞那肽微球：AZ針對(duì)艾塞那肽微球在中國(guó)申請(qǐng)的專利主要為制劑和醫(yī)藥用途，涉及的微球制備方法為相分離凝聚技術(shù)。

注射用醋酸奧曲肽微球：諾華針對(duì)醋酸奧曲肽微球在中國(guó)申請(qǐng)的專利主要為制劑和組合物，涉及的微球制備方法為溶劑蒸發(fā)。

注射用醋酸亮丙瑞林微球：武田針對(duì)醋酸亮丙瑞林微球在中國(guó)申請(qǐng)的專利主要為制劑、組合物、制備方法，涉及的微球制備方法為溶劑蒸發(fā)、噴霧干燥和噴霧凝結(jié)；國(guó)內(nèi)的2家仿制藥企麗珠醫(yī)藥和北京博恩特藥業(yè)在中國(guó)申請(qǐng)的專利分別為制備方法、組合物，其專利中涉及的微球制備方法均為噴霧干燥和噴霧凝結(jié)。

造影劑：注射用全氟丁烷微球、全氟丙烷人血白蛋白微球注射液、注射用六氟化硫微泡這3個(gè)產(chǎn)品均為造影劑；截止到檢索日2021-04-26，未檢索到Bracco公司的注射用六氟化硫微泡和湖南康潤(rùn)藥業(yè)的全氟丙烷人血白蛋白微球注射液這兩個(gè)產(chǎn)品在中國(guó)申請(qǐng)的相關(guān)微球?qū)＠?；通用電氣醫(yī)療申請(qǐng)的專利類型主要為制劑，專利中涉及的微球制備方法為噴霧干燥和噴霧凝結(jié)、單乳液技術(shù)；廈門力卓藥業(yè)申請(qǐng)的專利類型主要為制備方法，專利中涉及的微球制備方法為噴霧干燥和噴霧凝結(jié)。

隨著老齡化及諸多慢性疾病，如精神類疾病、激素依賴性疾病等需要長(zhǎng)期醫(yī)藥，普通制劑因忘記/未按劑量服藥、半衰期較短、患者依從性較低，微球制劑具有控制藥物的釋放速度達(dá)到長(zhǎng)效目的，因此市場(chǎng)價(jià)值較高；但微球技術(shù)壁壘較高（如工藝復(fù)雜、滅菌成本高、藥物和聚合物容易降解、因成品無(wú)法滅菌所以全程采用無(wú)菌操作），國(guó)內(nèi)微球制劑產(chǎn)品仿制藥企較少（以綠葉制藥、麗珠醫(yī)藥、北京博恩特藥業(yè)等為代表），本文也是換個(gè)角度、從其微球制劑專利角度出發(fā)比較國(guó)外原研藥企與國(guó)內(nèi)仿制藥企所采用的微球制備技術(shù)的差異，我們發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)仿制藥企也在緊追國(guó)外NMC公司，未來(lái)通過(guò)資本加持、相信制劑技術(shù)發(fā)展速度更加日新月異，給患者帶來(lái)更多好藥。

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