雖然腫瘤細胞里有不少基因突變，也正是這些突變促進了細胞的癌變和增殖，但是，和正常細胞一樣，腫瘤細胞仍需要保持基因組的相對穩(wěn)定，突變太多的話，就算是腫瘤細胞也應付不了。

我們能否加劇腫瘤細胞的基因突變過程，讓其基因組更加不穩(wěn)定從而走向滅亡呢？還真有這樣的藥物，能抑制腫瘤細胞的DNA損傷修復，“以子之矛攻子之盾”。今天癌度給大家分享一篇近期發(fā)布的研究，看看新藥AZD6738是如何通過抑制參與基因修復的ATR激酶來實現(xiàn)抗腫瘤的目的。

如何殺死腫瘤細胞：讓它們的基因組變得不穩(wěn)定

如果細胞的基因組發(fā)生了錯誤和損傷，就會激活一種名為ATR的蛋白激酶。ATR激酶能指揮上千個其他蛋白，全局性地調(diào)控基因組的穩(wěn)定性。如果能想辦法抑制住ATR激酶，錯誤和損傷沒法修復，基因組變得不穩(wěn)定，那么細胞死亡的可能性就大大增加了。

在腫瘤細胞里，因為細胞的分裂和增殖活性比較強，基因組經(jīng)常出現(xiàn)錯誤，這個適合ATR的作用就愈發(fā)重要，因此，腫瘤細胞比正常細胞更加依賴ATR激酶。目前已經(jīng)有臨床前試驗證實，ATR激酶抑制劑可以直接高效殺死腫瘤細胞。

由于常規(guī)的化療和放療會進一步加劇腫瘤細胞基因組的不穩(wěn)定性，因此抑制ATR激酶與放化療聯(lián)合會有協(xié)同作用。目前已經(jīng)有兩種ATR激酶抑制劑進入了臨床試驗，Ceralasertib（AZD6738）就是其中之一。

圖1.AZD6738分子式結(jié)構(gòu)

新藥AZD6738效果如何？

這項研究是AZD6738與紫杉醇聯(lián)合的一項一期臨床試驗，共納入了57名腫瘤患者，其中有15例胃癌，4例肉瘤，3例結(jié)腸癌，1例神經(jīng)內(nèi)分泌癌，1例肝細胞癌。還有33例為PD-1/PD-L1抑制劑治療后進展的黑色素瘤。

AZD6738的起始劑量為40毫克，紫杉醇的固定劑量為80毫克/平方米，分別在第一天、第八天和第十五天用藥。同時，試驗中還開展了劑量爬坡試驗，以探索患者耐受AZD6738的最大劑量。

圖2.臨床試驗中患者的治療應答情況

57名患者的治療總緩解率是22.6%。值得注意的是黑色素瘤的治療效果讓人驚奇，經(jīng)過免疫治療后耐藥的黑色素瘤患者，通過使用AZD6738聯(lián)合紫杉醇達到了33.3%的治療應答率，也就是有三分之一的患者腫瘤病灶顯著縮小。

黑色素瘤亞組的中位無進展生存期為3.6個月。中位緩解時間為9.9個月，中位總生存期為7.4個月。

圖3.對AZD6738和紫杉醇應答者的PET-CT檢查結(jié)果

上圖是一名經(jīng)帕博利珠單抗（K藥）治療無效的患者，病情進展至肝等重要臟器。在使用兩個周期的AZD6738聯(lián)合紫杉醇后，腫瘤病灶顯著縮小，實現(xiàn)了臨床的部分緩解。PET-CT掃描顯示腫瘤代謝活性顯著下降。而且隨著治療，腫瘤組織的PD-L1表達在逐漸增加，這極有可能會讓之前無應答的帕博利珠單抗重新派上用場。

圖4.治療導致患者腫瘤組織PD-L1表達上升

AZD6738聯(lián)合紫杉醇治療過程中最為常見的不良反應包括：中性粒細胞減少（發(fā)生概率68%）；貧血（發(fā)生概率44%）；血小板減少（發(fā)生概率37%）?？傮w安全性還是可控的，耐受性良好。

免疫治療耐藥后的接力棒

雖然這項臨床試驗中入組的患者不多，但ATR激酶抑制劑AZD6738聯(lián)合化療的治療效果還是顯而易見的。

從臨床試驗的數(shù)據(jù)看，通過ATR激酶抑制劑和化療的組合，能讓之前對PD-L1治療無應答的患者轉(zhuǎn)換為高表達PD-L1，對于這種情況的患者，后期能否繼續(xù)進行免疫治療將會是研究的新切入點。

AZD6738是一款廣譜抗癌藥，有可能適用于多種實體瘤。我們相信，隨著后續(xù)臨床試驗的開展，這種針對基因修復缺陷進行抑制的新型抗癌藥物，會帶給我們更多的驚喜。

參考文獻：Seung Tae Kim, et al., Phase I study of ceralasertib (AZD6738), a novel DNA damage repair agent, in combination with weekly paclitaxel in refractory cancer，Clin Cancer Res. 2021 May 11.