心房顫動(dòng)（Atrial fibrillation）是最常見的心律失常，患有房顫人群平均罹患卒中風(fēng)險(xiǎn)高出 5 倍。非維生素 K 拮抗劑口服抗凝劑（NOACs）因具有更好療效/安全比和無需常規(guī)凝血監(jiān)測(cè)被認(rèn)為是房顫預(yù)防栓塞首選藥物。

第一版 NOACs 實(shí)用指南 2013 年發(fā)表，但近 3 年來 NOACs 應(yīng)用領(lǐng)域有諸多重要進(jìn)展，因此，ESC/EHRA 實(shí)踐指南于近日再次發(fā)布，現(xiàn)梳理主要更新要點(diǎn)如下：

1）房顫卒中預(yù)防

① 阿哌沙班：標(biāo)準(zhǔn)劑量 5 mg BID；劑量調(diào)整：符合以下條件中 2 條，劑量減為 2.5 mg BID：

· 體重 ≤ 60 kg；

· 年齡 ≥ 80 歲；

· 血肌酐 ≥ 133 μmol/L（1.5 mg/dL），CrCl 15～29 mL/min。

② 達(dá)比加群：標(biāo)準(zhǔn)劑量 150 mg BID 或減量 110 mg BID。

減量標(biāo)準(zhǔn)：年齡 ≥ 80 歲或同時(shí)使用維拉帕米或出血風(fēng)險(xiǎn)增加。

③ 利伐沙班：標(biāo)準(zhǔn)劑量 20 mg QD；劑量調(diào)整：若 CrCl ≤ 15～49 mL/min，劑量減為 15 mg QD。

④ 艾多沙班：標(biāo)準(zhǔn)劑量 60 mg QD；劑量調(diào)整：若體重 ≤ 60 kg、CrCl 15～49 mL/min 或同時(shí)使用強(qiáng)效 P-糖蛋白抑制劑治療，劑量減為 30 mg QD。

2）ACS/PCI 后

阿哌沙班、達(dá)比加群及艾多沙班標(biāo)準(zhǔn)劑量及劑量調(diào)整同「房顫卒中預(yù)防」。

利伐沙班：標(biāo)準(zhǔn)劑量 15 mg QD；劑量調(diào)整：若 CrCl 30～49 mL/min，劑量減為 10 mg QD。

3）無房顫 ACS 后動(dòng)脈粥樣硬化血栓事件二級(jí)預(yù)防

利伐沙班 2.5 mg BID，同時(shí)給予阿司匹林 ± P2Y12 抑制劑。

4）無房顫慢性冠脈綜合征（CCS）和/或癥狀性外周動(dòng)脈疾病動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成事件二級(jí)預(yù)防

可予利伐沙班 2.5 mg BID，同時(shí)給予阿司匹林。

注：HAS-BLED 出血風(fēng)險(xiǎn)較高患者 (如 HAS-BLED ＞ 3) 不是具有卒中風(fēng)險(xiǎn)房顫患者拒絕或減少 NOAC 劑量的理由。應(yīng)對(duì)可改變的出血風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行識(shí)別和處理，并安排更早、更頻繁臨床隨訪。

1）評(píng)估腎功應(yīng)使用 Cockcroft Gault 公式，而不是腎臟疾病飲食調(diào)整（MDRD）和慢性腎臟疾病流行病學(xué)（CKD-EPI）公式。

因?yàn)樵?4 個(gè)關(guān)鍵 III 期試驗(yàn)中使用該公式，其他兩個(gè)公式可能會(huì)高估患者腎功能，特別是在老年和低體重患者。

起始應(yīng)用應(yīng)獲得一個(gè)血液學(xué)基線概況，供今后隨訪時(shí)參考。

Cockcroft Gault 公式：CrCl (mg/dL) = [ (140 - 年齡) × 體重 (kg) × (女性 0.85) ] / 72 × 血肌酐 (mg/dL)

圖 1. 據(jù)腎功能調(diào)整四種 NOACs 使用劑量：Dabigatran（達(dá)比加群）、Rivaroxaban（利伐沙班）、Edoxaban（依度沙班）、Apixaban（阿哌沙班）

2）肝功能異常評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)使用肝硬化死亡率的 Child-Pugh 評(píng)分，入院后首先評(píng)估患者有無栓塞和出血病史、有無靜脈曲張和飲酒情況、進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù) (CBC)、肝功及凝血功能檢測(cè)等，據(jù)肝功檢查結(jié)果行 Child- Pugh 評(píng)分。

＜ 7 分可用，＞ 9 分不推薦，＜ 9 且 ＞ 7 分小心使用或者不推薦，在應(yīng)用期間嚴(yán)密隨訪，根據(jù)肝、腎功能及凝血指標(biāo)變化、戒酒、合并使用藥物情況調(diào)整，使出血風(fēng)險(xiǎn)降到最小。

圖 2. 肝硬化死亡率 Child-Pugh 評(píng)分：Dabigatran（達(dá)比加群）、Rivaroxaban（利伐沙班）、Edoxaban（依度沙班）、Apixaban（阿哌沙班）   

NOACs 既可通過腎臟代謝，也可通過細(xì)胞色素（CYP）P450 代謝，不同 NOACs 通過 CYP3A4 代謝的比例不同。

多種藥物可以抑制或誘導(dǎo) CYP3A4 的活性，經(jīng) CYP3A4 代謝的 NOAC 會(huì)受到影響。

艾多沙班僅極少量通過 CYP3A4 代謝，幾乎不受影響可以作為優(yōu)選的抗凝藥物。

1）遺漏或錯(cuò)過

在服藥間隔時(shí)間一半前忘記服用可立即服用，即 BID 給藥方案，可在預(yù)定攝入后 6 h 內(nèi)服用全劑量；對(duì)于 QD 給藥方案，可在預(yù)定攝入后 12 h 內(nèi)服用全劑量；

在這些時(shí)間點(diǎn)后，應(yīng)跳過劑量服用下一個(gè)全劑量。

2）雙倍劑量

BID 給藥方案，在雙倍劑量攝入 24 h 后重新啟動(dòng)常規(guī) BID 給藥方案；QD 給藥方案，不跳過下一次每日劑量繼續(xù)正常計(jì)劃給藥方案。

3）不確定服藥

BID 給藥方案，不要再服用而是等到下一次服藥時(shí)間服用常規(guī)劑量，即間隔 12 h 服用下一次劑量；

QD 給藥方案，當(dāng) CHA2DS2-VASc ≥ 3 血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)高時(shí)，建議在不確定攝入后 6～8 h 服用，然后繼續(xù)計(jì)劃劑量方案；如果 CHA2DS2-VASc ≤ 2 低血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)，下一次預(yù)定劑量服用。

4）進(jìn)食、抗酸劑、鼻胃管給藥

數(shù)據(jù)顯示，利伐沙班 (20 mg/15 mg QD) 需要與食物一起服用，因?yàn)檠獫{濃度曲線下面積 (AUC) 增加了 39%，生物利用度可達(dá)到 100%；

粉碎形式 (如通過鼻胃管) 給藥并不會(huì)改變阿哌沙班、利伐沙班和依度沙班生物利用度，但不能打開達(dá)比加群膠囊，因?yàn)檫@會(huì)導(dǎo)致藥物生物利用度大幅增加。

該算法來源于 RE-LY 試驗(yàn)華法林組，優(yōu)化劑量不是使用每日劑量調(diào)整，而是基于華法林周攝入量調(diào)整。  

圖 4. UFH（肝素）；LMWH（低分子肝素）

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