CLN-081（舊稱TAS6417）是Cullinan Oncology研發(fā)的新型泛EGFR抑制劑。臨床前數(shù)據(jù)顯示CLN-081對常見EGFR 19del、L858R、罕見EGFR突變，T790M以及20外顯子插入突變（20ins）均有效抑制，同時對野生型EGFR、HER2以及HER2 20ins抑制不明顯。今年ASCO線上年會報道了CLN-081治療20ins是 1/2a期研究數(shù)據(jù)，總體部分緩解率50%。

各種突變一網(wǎng)打盡

根據(jù)AACR 2019年會報道的細胞研究數(shù)據(jù)，CLN-081（舊稱TAS6417）對于常見EGFR 19del、L858R突變、罕見突變?nèi)鏕719X、S768I、L861Q以及各類20ins均能高效抑制，此外對S768I+V769L及各類常見、罕見EGFR突變復(fù)合T790M突變均能高效抑制。

圖一 不同靶向藥對不同突變的抑制力，淺綠色為強抑制，橙色為弱抑制，粉紅色為無效

CLN-801對突變型EGFR抑制力強，抑制譜廣，但對野生型EGFR抑制力低，意味著CLN-801靶向性高，EGFR相關(guān)不良反應(yīng)會較少。根據(jù)AACR 2019年會報道的細胞研究數(shù)據(jù)，CLN-081對常見EGFR 19del、L858R突變、罕見突變?nèi)鏕719X、S768I、L861Q、各類20ins、S768I+V769L以及各類常見、罕見EGFR突變復(fù)合T790M突變的選擇性指數(shù)絕大多數(shù)優(yōu)于現(xiàn)有的一些EGFR靶向藥。這里的選擇性指數(shù)是指藥物對突變型EGFR和野生型EGFR的半數(shù)抑制濃度（IC50）的比值，數(shù)值越大，說明藥物對突變型EGFR靶向性越高，更高效低毒。

圖二 圖I不同靶向藥對常見EGFR突變及常見突變+T790M的選擇指數(shù)

圖F 不同靶向藥對罕見突變、復(fù)合罕見突變以及罕見突變+T790M的選擇指數(shù)

圖三 不同靶向藥對不同20ins類型的選擇指數(shù)，可見CLN-081（TAS6417）明顯高于其他靶向藥

動物實驗顯示，100 mg/kg/天CLN-081對老鼠上的20ins異種移植腫瘤抑制程度與1 mg/kg/天波齊替尼相近，但CLN-081組老鼠不論100mg/kg/天還是200mg/kg/天，平均體重均有增加，而1mg/kg/天劑量波齊替尼組老鼠的平均體重明顯下降，而有1只老鼠因不良反應(yīng)死亡，其余老鼠在治療11天后因體重降低超20%而需降低波齊替尼劑量到0.5 mg/kg/天。

圖四 不同劑量的CLN-081和波齊替尼對老鼠平均體重的影響

總之臨床前數(shù)據(jù)顯示CLN-081是一種高效低毒的泛EGFR靶向藥，那么真正用到人體上效果又如何呢？

多線耐藥EGFR 20ins，CLN-081療效顯著

今年ASCO線上年會上報道了CLN-081治療EGFR 20ins的1/2a期研究（NCT04036682）的中期數(shù)據(jù)。研究為劑量遞增試驗，確定了二期推薦劑量為100mg每天二次。

圖五 研究設(shè)計

截至2021年4月1日，已納入45例EGFR 20ins的非小細胞肺癌患者，中位年齡64歲，男性47%，白人56%，亞裔35%，PS 1分66%，PS 0分34%，腦轉(zhuǎn)移12例（27%），均接受過含鉑化療，8例（18%）使用過吉非替尼或阿法替尼，9例（20%）使用過奧希替尼，4例（9%）使用過波齊替尼或Mobocertinib（TAK-788），25例（56%）接受過免疫治療，中位治療線數(shù)為2。

圖六 患者基線特征

療效方面，42例患者可供評估，其中21例（50%）患者部分緩解，20例患者疾病穩(wěn)定，1例患者疾病進展。21例部分緩解的患者中，13例（31%）已經(jīng)確認，疾病控制率（已經(jīng)確認的部分緩解+疾病穩(wěn)定≧6月）64%。

100mg每天二次（二期推薦劑量）組，7例（54%）患者部分緩解，其中6例已經(jīng)確認。

圖七 不同劑量CLN-081的療效，可見不同劑量水平均有療效

CLN-081對不同的20ins類型患者均有療效，而且在那些先前使用過Mobocertinib（TAK-788）和波齊替尼的患者也有持久的療效。

圖八 患者的20ins類型與治療療效、持續(xù)時間（月），M代表先前使用過TAK-788，P代表先前使用過波齊替尼，綠色為確定的部分緩解，淺灰為未確定的部分緩解，藍色為疾病穩(wěn)定，橙黃色為疾病進展

圖九 腫瘤變化瀑布圖，E代表先前接受過EGFR靶向治療，包括TAK -788和波齊替尼

CLN-081療效持久，有5例部分緩解患者用藥已經(jīng)超過6個月。

圖十 腫瘤變化與持續(xù)時間

安全性方面，最常見的治療相關(guān)不良反應(yīng)為皮疹（76%）、腹瀉（22%），甲溝炎（22%），口腔潰瘍（18%），惡心（18%），貧血（18%），AST升高（16%）和皮膚干燥（16%）。

8例（18%）患者發(fā)生3級及以上治療相關(guān)不良反應(yīng)，分別為貧血（9%），AST升高（4%），ALT升高（4%），腹瀉（2%），淀粉酶升高（2%），中性粒細胞減少（2%）和口腔潰瘍（2%）。

1例患者接受150mg每天二次劑量時發(fā)生劑量限制毒性，為3級腹瀉。沒有患者發(fā)生3級以上皮疹。5例（11%）患者因不良反應(yīng)而減量。4例（9%）患者因不良反應(yīng)終止用藥，其中1例為2級間質(zhì)性肺炎，這位患者在之前使用奧希替尼期間也發(fā)生過間質(zhì)性肺炎。

總體來說CL-081安全性不錯，不良反應(yīng)多數(shù)為輕微的1-2級，因不良反應(yīng)減量或終止用藥的患者比例較低。

圖 十一 常見不良反應(yīng)

圖十二 不同劑量與不良反應(yīng)

據(jù)悉再鼎醫(yī)藥已獲得Cullinan Oncology獨家授權(quán)，以推進CLN-081在大中華區(qū)的開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化工作——這意味著國內(nèi)患者有希望更快地用上這款新藥了。

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