 2020年12月29日訊 /生物谷BIOON/ --再鼎醫(yī)藥（Zai Lab）與Cullinan Oncology近日聯(lián)合宣布，雙方已達(dá)成一項(xiàng)獨(dú)家授權(quán)合作，推進(jìn)CLN-081在大中華區(qū)（包括中國內(nèi)陸、香港、澳門和臺灣地區(qū)）的開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化。Cullinan Oncology是一家位于美國的生物制藥公司，專注于為癌癥患者開發(fā)具有變革性潛力的腫瘤靶向療法和免疫腫瘤學(xué)療法的多樣化管線。
CLN-081（前稱TAS6417）是一種口服小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI），這是一款下一代不可逆的EGFR抑制劑，可以選擇性地靶向作用于表達(dá)EGFR突變型的細(xì)胞。目前正在進(jìn)行的一項(xiàng)1/2a期劑量遞增和擴(kuò)展研究（NCT04036682），正在既往已經(jīng)接受過含鉑化療或另一種已獲批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)療法治療的EGFR外顯子20插入突變（Ex20ins）突變非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中，對不同劑量（每天2次口服）的CLN-081進(jìn)行評估。
目前，針對攜帶EGFR Ex20ins突變的NSCLC患者，在全球還沒有批準(zhǔn)的治療方案。該領(lǐng)域，進(jìn)展最快的是強(qiáng)生的雙特異性抗體amivantamab，本月初和月底已在美國和歐盟提交上市申請。其他需要重點(diǎn)關(guān)注的包括poziotinib（波齊替尼，綠葉制藥擁有中國權(quán)利）和TAK-788（mobocertinib，武田），后者已被國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）納入“突破性治療藥物品種”，用于治療既往至少接受過一次全身化療的攜帶EGFR Ex20ins的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。
 CLN-081化學(xué)結(jié)構(gòu)式（圖片來源：medchemexpress.com）
根據(jù)協(xié)議條款，Cullinan Oncology旗下子公司Cullinan Pearl將獲得2000萬美元的預(yù)付款，并有資格獲得最高至2.11億美元的開發(fā)、監(jiān)管、基于銷售的里程碑付款。此外，再鼎醫(yī)藥將根據(jù)CLN-081在大中華地區(qū)的年度凈銷售額，向Cullinan支付特許權(quán)使用費(fèi)。再鼎醫(yī)藥將獲得在大中華區(qū)開發(fā)、制造和商業(yè)化CLN-081的獨(dú)家權(quán)利。
再鼎醫(yī)藥創(chuàng)始人、董事長兼首席執(zhí)行官杜瑩博士表示：“此次與Cullinan合作的這款EGFR外顯子20插入突變（Ex20ins）靶向藥具有成為同類最佳的潛力，可與再鼎醫(yī)藥現(xiàn)有的肺癌產(chǎn)品管線形成協(xié)同效應(yīng)，進(jìn)一步加強(qiáng)我們在這一疾病領(lǐng)域的布局。中國是肺癌EGFR突變率最高的區(qū)域之一，而Ex20ins突變的非小細(xì)胞肺癌仍存在巨大的未滿足需求。再鼎醫(yī)藥期待與Cullinan緊密合作，早日為這些患者帶來新的希望?！?/div>
Cullinan Oncology首席執(zhí)行官Owen Hughes表示：“再鼎醫(yī)藥是大中華區(qū)臨床開發(fā)和商業(yè)化方面最理想的合作伙伴，我們很高興能與他們合作開發(fā)CLN-081。目前已經(jīng)上市的EGFR抑制劑尚未能充分解決外顯子20插入突變的問題。我們相信，CLN-081憑借其現(xiàn)有的有效性和安全性數(shù)據(jù)，可以滿足具有這類突變的患者的巨大未滿足治療需求。我們期待與再鼎合作，盡快啟動CLN-081在中國的開發(fā)。”
 目前，已有靶向EGFR突變的TKI被開發(fā)并被批準(zhǔn)，但這些TKI在很大程度上對EGFR外顯子20插入突變（Ex20ins）無效。攜帶EGFR Ex20ins的晚期NSCLC患者，中位總生存期（mOS）約為9個(gè)月，相比之下，攜帶敏感突變（例如Ex19del、L858R）的晚期NSCLC患者的mOS約為40個(gè)月。因此，臨床上迫切需要開發(fā)靶向Ex20ins突變但不影響野生型（WT）EGFR的新型EGFR-TKI，以最大限度地提高療效、并通過減少WT驅(qū)動的毒性來強(qiáng)化治療窗口。
CLN-081是一種新型口服EGFR抑制劑，具有針對Ex20ins突變的活性。該藥是一種強(qiáng)效的Ex20ins突變抑制劑，其選擇性高于WT-EGFR，表明其臨床治療窗口可能比大多數(shù)已批準(zhǔn)/正在開發(fā)的EGFR-TKI更寬。
今年9月在2020年ESMO虛擬大會上公布的首個(gè)人體、1/2a期臨床試驗(yàn)的中期結(jié)果（（詳情點(diǎn)擊：Preliminary Safety and Activity of CLN-081 in NSCLC with EGFR Exon 20 Insertion Mutations (Ins20) ）包括了截至數(shù)據(jù)截止時(shí)（2020年9月1日）1期劑量遞增研究部分的22例患者數(shù)據(jù)，劑量范圍為30-150mg、每日口服2次。數(shù)據(jù)顯示，CLN-081具有可接受的安全性、無劑量限制性毒性（DLT）、無3級或以上藥物相關(guān)不良事件，最常見的藥物相關(guān)不良事件包括皮疹和皮膚干燥，僅觀察到一例1級藥物相關(guān)腹瀉。
在這組接受治療的EGFR Ex20ins NSCLC患者中（80%以上的患者接受過2種或更多的系統(tǒng)治療方案，包括免疫腫瘤學(xué)療法和靶向療法），在多個(gè)劑量水平上觀察到了令人鼓舞的初步抗腫瘤活性，包括30mg的初始劑量水平。接受治療的22例患者中，17例在數(shù)據(jù)截止時(shí)可評估客觀反應(yīng)，5例尚未達(dá)到初次掃描時(shí)間。在17例可評估反應(yīng)的患者中，6例經(jīng)歷了客觀緩解（總緩解率ORR=35%），其中2例確認(rèn)的部分緩解（PR），3例部分緩解尚未達(dá)到確認(rèn)性掃描時(shí)間，1例未確認(rèn)的部分緩解。其余11例療效可評估患者全部病情穩(wěn)定（疾病控制率DCR=65%），靶病變的變化范圍為+3%至-21%。在這11例患者中，有9例患者在數(shù)據(jù)截止時(shí)病情穩(wěn)定。
特別值得一提的是，在4例先前接受過poziotinib（波齊替尼）和/或TAK-788（mobocertinib）的患者中，2例實(shí)現(xiàn)部分緩解（PR，1例確認(rèn)，1例未確認(rèn)），這2例患者接受治療的中位時(shí)間為5個(gè)月（范圍：3-8個(gè)月）。
 poziotinib（波齊替尼）化學(xué)結(jié)構(gòu)式（圖片來源：selleck.cn）
poziotinib（波齊替尼）是韓美醫(yī)藥研發(fā)的一款pan-HER酪氨酸激酶抑制劑，可強(qiáng)效抑制EGFR Ex20ins，綠葉制藥擁有中國市場權(quán)利。
TAK-788（mobocertinib）則是武田研發(fā)的下一代、強(qiáng)效、選擇性小分子TKI，靶向作用于EGFR和HER2外顯子20插入突變。值得注意的是，TAK-788（mobocertinib）于今年4月獲美國FDA授予突破性藥物資格（BTD）、今年10月被中國國家藥監(jiān)局（NMPA）藥品審評中心（CDE）納入“突破性治療藥物品種”，用于治療既往至少接受過一次全身化療的攜帶EGFR Ex20ins的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。
 mobocertinib化學(xué)結(jié)構(gòu)式（圖片來源：medchemexpress.cn）
目前，針對這種特殊類型的NSCLC，全球還沒有獲批的治療方案。在1/2期臨床試驗(yàn)中，治療腫瘤攜帶EGFR Ex20ins突變、先前接受過系統(tǒng)化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者方面，TAK-788（mobocertinib，160mg，每日口服一次）顯示出強(qiáng)勁療效：中位無進(jìn)展生存期（PFS）為7.3個(gè)月、總緩解率（ORR）為43%（n=12/28）。研究中，TAK-788（mobocertinib）的安全性可控（n=72），最常見的治療相關(guān)不良事件是腹瀉（85%）、惡心（43%）、皮疹（36%）、嘔吐（29%）和食欲下降（25%）。
此外，本月初和月底，強(qiáng)生分別向美國FDA和歐盟EMA提交了雙特異性抗體amivantamab（JNJ-61186372，JNJ-6372）的上市申請，用于治療在接受含鉑化療失敗后病情進(jìn)展、攜帶EGFR Ex20ins突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。這標(biāo)志著歐盟和美國針對攜帶EGFR Ex20ins突變NSCLC患者治療提交的首個(gè)監(jiān)管申請文件。如果獲得批準(zhǔn)，amivantamab將成為第一款專門靶向EGFR Ex20ins突變NSCLC的治療方法。
 amivantamab作用機(jī)制
今年3月，amivantamab也獲美國FDA授予突破性藥物資格（BTD）。來自1期CHRYSALIS研究（NCT02609776）的數(shù)據(jù)顯示，在攜帶EGFR Ex20ins突變的晚期NSCLC患者中，amivantamab治療顯示出持久的緩解：（1）在所有可評估患者中，總緩解率（ORR）為36%、中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為10個(gè)月、臨床受益率（≥部分緩解[PR]+疾病穩(wěn)定≥12周）為67%；（2）在先前接受含鉑化療的可評估患者中，ORR為41%、中位DOR為7個(gè)月、臨床受益率為72%。（生物谷Bioon.com）
原文出處：再鼎醫(yī)藥、生物谷、武田、強(qiáng)生
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