復旦大學附屬中山醫(yī)院心內(nèi)科葛均波院士、黃浙勇主任醫(yī)師和復旦大學藥學院副研究員龐志清合作開發(fā)了一種全新的RNA納米靶向遞送平臺，用于調(diào)控心肌梗死后炎癥反應，改善心肌重構。相關成果近日在線發(fā)表于《先進科學》。

急性心肌梗死是導致全世界人口死亡的主要原因之一。盡管血運重建（如介入和溶栓）顯著降低了心肌梗死患者急性期的死亡率，但仍有相當一部分病人最終走向心室負性重構和心衰。最近的研究認為，心肌損傷后過強、過長的炎癥激活可惡化心臟負性重構進程，是心衰進展的重要原因。巨噬細胞是急性炎癥反應的關鍵性細胞，可作為調(diào)控心肌梗死后炎癥反應的靶點，從而促進損傷心臟的修復。

近年來，RNA療法被嘗試用于組織再生和修復研究，發(fā)現(xiàn)miRNA-21可促進巨噬細胞向修復型轉(zhuǎn)化。但RNA療法應用于心肌損傷后巨噬細胞功能調(diào)控目前主要存在三大瓶頸因素。首先，常規(guī)載體RNA搭載效率普遍較低，且RNA在自然環(huán)境和生理體液中很容易被RNA酶降解；其次，心臟損傷區(qū)域單核/巨噬細胞募集高峰期晚于內(nèi)皮屏障功能的修復，使得采用系統(tǒng)性給藥的RNA遞送策略療效欠佳；最后，遞送策略無法通過合適的入胞途徑將內(nèi)容RNA遞送到靶細胞胞質(zhì)內(nèi)，無法在局部達到有效治療濃度。這些問題使得其臨床轉(zhuǎn)化潛力明顯受限。因此，尋求新的技術和系統(tǒng)性解決方案，對推動心臟RNA炎癥調(diào)控治療具有重要理論和實踐意義。

在這項研究中，葛均波團隊構建了一個精妙的核殼結(jié)構納米靶向遞送平臺，用于遞送治療性小分子RNA。該平臺內(nèi)核是介孔二氧化硅納米微球，其中高效搭載RNA。介孔二氧化硅納米微球RNA搭載效率達26%，它可保護RNA在體內(nèi)免遭RNA酶的降解，同時其生物可降解特性使得RNA被遞送到靶部位后得到有效釋放。內(nèi)核表面包被一層外殼，是血小板膜與陽離子脂質(zhì)體的嵌合膜，賦予微球具有靶向性屬性。急性心肌梗死患者血液循環(huán)中“血小板—單核細胞聚集體”數(shù)量明顯增加，研究人員受此啟發(fā)，運用血小板膜仿生技術賦予遞送平臺針對血液循環(huán)中單核細胞的主動靶向性，同時通過在血小板膜上嵌入陽離子脂質(zhì)體賦予遞送平臺膜融合特性。這一改造使其不僅可以通過模擬血小板與單核細胞之間的相互作用從而在血液循環(huán)中單核細胞的攜帶下到達心臟損傷區(qū)域，還可以在陽離子脂質(zhì)體的作用下通過膜融合的方式將內(nèi)容物RNA高效遞送給靶細胞，進而調(diào)控靶細胞功能。為探索該納米遞送平臺的應用前景，研究團隊運用該平臺搭載促巨噬細胞修復性極化的小分子miRNA-21，在小鼠心肌缺血再灌注損傷模型上進行了系統(tǒng)性的論證。

該納米靶向遞送平臺兼顧了RNA遞送過程中的RNA保護、靶向性、以及搭載和遞送效率，在調(diào)控心血管疾病炎癥反應方面已經(jīng)展示出良好的性能，具有一定的臨床轉(zhuǎn)化潛能。利用心肌損傷后炎癥反應中單核/巨噬細胞的病理生理趨化過程實現(xiàn)靶向主動性也為RNA療法在其它疾病中的精準應用提供了新思路。（來源：中國科學報 黃辛） 

相關論文信息：https:///10.1002/advs.202100787