前  言

甲狀腺激素受到垂體-甲狀腺軸的調(diào)控，使得甲狀腺各激素保持動(dòng)態(tài)平衡，確保機(jī)體不發(fā)生甲亢或甲減的病理狀態(tài)。但在某些特殊情況下，如醫(yī)療活動(dòng)中會(huì)打破甲狀腺調(diào)控的動(dòng)態(tài)平衡，導(dǎo)致甲狀腺功能異常。

生物靶向藥是目前臨床常見(jiàn)的抗腫瘤藥物，不僅對(duì)原發(fā)性腫瘤有很好的療效，而且副作用小，應(yīng)用前景十分廣闊。然而，某些靶向藥可能會(huì)作用在甲狀腺上，導(dǎo)致甲狀腺破壞，引發(fā)甲狀腺功能異常變化。且看下面“過(guò)山車式”的甲功變化。

案例經(jīng)過(guò)

患者，女，33歲，已婚。2018年確診“左肺鱗癌”化療，因左側(cè)背部癌轉(zhuǎn)移，輾轉(zhuǎn)昆明、北京等多地進(jìn)行治療。

2019年12月因肩胛疼痛至我院放療科就診，于2020年1月14日至2020年2月12日行“左肩胛病灶姑息止痛放療”，放療部位：左背部肩胛病灶區(qū)，照射總劑量和分割方式：DT40Gy/20F/20d；DT200cGy/F，并予唑來(lái)膦酸抑制骨質(zhì)破壞。

患者于9月18日至放療科行左肩胛轉(zhuǎn)移病灶放療10次?；颊?1月7日、11月29日返院復(fù)查評(píng)估出現(xiàn)病情進(jìn)展，更換化療方案為信迪利單抗：200mgD0，白蛋白結(jié)合型紫杉醇300mgD1聯(lián)合卡鉑0.35D1。

患者化療后疼痛癥狀有緩解，今為進(jìn)一步治療來(lái)我院就診，門診以'左肺鱗癌肩胛骨轉(zhuǎn)移'收入院。自發(fā)病以來(lái)，病人精神狀態(tài)良好，體力情況較差，食欲食量差，睡眠情況良好，體重下降3公斤。

案例分析

臨床案例分析：

患者入院以來(lái)，在放化療的同時(shí)，密切的進(jìn)行甲狀腺等功能的評(píng)估與檢測(cè)。甲狀腺功能監(jiān)測(cè)提示：患者更換化療方案后，甲狀腺功能呈“過(guò)山車式”的變化。

經(jīng)過(guò)與核醫(yī)學(xué)科溝通，考慮是否為藥物治療引發(fā)的變化有關(guān)：患者于2019年11月29日更換化療方案，由（GP方案）吉西他濱(1.6gD1,DDP:40mg D1-2治療)更換為：信迪利單抗(200mgD0，白蛋白結(jié)合型紫杉醇300mgD1聯(lián)合卡鉑0.35D1)。

檢驗(yàn)案例分析：

2020年2月13日后，入我院行甲狀腺功能檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表1

表1 患者自2月13日至11月5日甲功變化表

備注：T3：三碘甲狀腺氨酸；T4：四碘甲狀腺素；TSH：促甲狀腺激素；Tg：甲狀腺球蛋白；Tg-Ab：抗甲狀腺球蛋白抗體；TPO-Ab：抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體；FT3：游離三碘甲狀腺素；FT4：游離甲狀腺素。

患者甲功在近2個(gè)月（2月13日至5月26日）經(jīng)歷了：從正常甲狀腺功能發(fā)展到重度甲亢，最終到重度甲減，變化如同“過(guò)山車”式。甲功變化趨勢(shì)見(jiàn)圖1。

圖1 患者自2月13日至11月5日甲功變化趨勢(shì)圖

備注：對(duì)于輕度和重度甲亢、甲減的劃分標(biāo)準(zhǔn)，我們暫定為：輕度甲亢：FT3和（或）FT4升高，且＜2倍參考上限；重度甲亢：FT3和（或）FT4≥2倍參考上限；甲減嚴(yán)重程度劃分：輕度甲減：TSH水平在4.2-30IU/L；中度甲減TSH水平：30-100IU/L；重度甲減TSH水平：＞100IU/L。

機(jī)制如何發(fā)生？通過(guò)查看患者用藥考慮:信迪利單抗藥物作用。通查得知：信迪利單抗可能的不良反應(yīng)包括甲狀腺減退癥^[1]。在使用該藥初期通常以甲狀腺細(xì)胞破壞為主，導(dǎo)致濾泡內(nèi)大量的甲狀腺激素釋放入血，進(jìn)而患者并發(fā)甲亢；后期甲狀腺激素釋放殆盡，甲狀腺激素降低，以甲狀腺減退變化為其表現(xiàn)。

從甲狀腺功能指標(biāo)看，無(wú)論是T3、T4、TSH、FT3、FT4，還是血清Tg水平異常變化，均支持甲狀腺細(xì)胞被破壞。患者6月29日服用“優(yōu)甲樂(lè)”后，甲狀腺功能指標(biāo)有所恢復(fù)，甲減癥狀有所緩解。

此外，該案例患者Tg-Ab增高考慮信迪利藥物破壞甲狀腺細(xì)胞，甲狀腺濾泡內(nèi)大量Tg釋放入血，刺激機(jī)體免疫反應(yīng)，產(chǎn)生針對(duì)Tg的抗體，即Tg-Ab。血清Tg后來(lái)降低的原因分析是Tg-Ab增高，干擾Tg的檢測(cè)，出現(xiàn)Tg的假陰性。所以檢測(cè)血清Tg需要同時(shí)檢測(cè)Tg-Ab[2]，方可知道Tg檢測(cè)的結(jié)果是否準(zhǔn)確。

知識(shí)拓展

程序性細(xì)胞死亡蛋白1(programmedcell death protein 1，PD-1)單抗成為近年腫瘤免疫治療領(lǐng)域最炙手可熱的藥品。國(guó)產(chǎn)的PD-1信迪利單抗(sintilimab)也先后批準(zhǔn)上市。信迪利單抗是PD-1/PD-L1抑制劑藥物之一，在肺癌治療過(guò)程中使部分患者的生存時(shí)間得到了明顯延長(zhǎng)^[2]。

PD-1抗體徹底改變了NSCLC的治療格局，成為肺癌患者的新希望。信迪利單抗是我國(guó)最新批準(zhǔn)的PD-1/PD-L1抑制劑藥物之一，相較于其他同類型藥物，其價(jià)格具有極大優(yōu)勢(shì)。

信迪利單抗通過(guò)與PD-1結(jié)合，抑制其與PD-L1及PD-L2的相互作用，從而阻斷導(dǎo)致腫瘤免疫耐受的相關(guān)分子通路，再次激活淋巴細(xì)胞的抗腫瘤活性，從而殺傷腫瘤。

相關(guān)研究結(jié)果提示,信迪利單抗聯(lián)合化療能極大延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，其不良反應(yīng)主要為發(fā)熱、肺炎、紅/白細(xì)胞減少、血小板減少、皮疹、肺炎、腹瀉及結(jié)腸炎、肝腎功能損傷、心肌炎、重癥肌無(wú)力或橫紋肌溶解等，免疫相關(guān)AE發(fā)生率約為54%^[3]。

如果患者在甲狀腺破壞初期，行SPECT甲狀腺掃描（碘125掃描），很可能會(huì)出現(xiàn)不攝取碘的情況，此時(shí)影像掃描結(jié)果與實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果不一致，臨床上稱之為“分離現(xiàn)象”，為甲狀腺破壞的特異表現(xiàn)，具有較高的臨床價(jià)值。

案例總結(jié)

臨床案例總結(jié)：

甲狀腺功能在短時(shí)間內(nèi)“過(guò)山車式”的變化，特別考慮采用了某些特殊治療。臨床和檢驗(yàn)需要及時(shí)溝通，尋找出可能影響甲功的各種因素，逐一分析，逐一判斷，明確出導(dǎo)致異常的原因，避免臨床對(duì)實(shí)驗(yàn)室的結(jié)果造成疑問(wèn)或質(zhì)疑。

PD-1藥物大量應(yīng)用于腫瘤的治療，取得很好的療效，但同時(shí)也需要關(guān)注其副作用，特別是甲狀腺和心肌的破壞。使用 PD-1抑制劑的患者經(jīng)歷甲狀腺毒癥之后，其甲狀腺功能可能恢復(fù)正常，部分轉(zhuǎn)歸為甲減。

因此，應(yīng)繼續(xù)觀察本例患者甲狀腺功能的變化，若轉(zhuǎn)歸為甲減，則應(yīng)根據(jù)臨床癥狀和TSH水平考慮采用甲狀腺激素替代治療。該病例提示臨床需提高對(duì)PD-1抑制劑引起的甲狀腺功能障礙的認(rèn)識(shí)。此外，對(duì)該類患者的管理需加強(qiáng)多學(xué)科合作。

檢驗(yàn)案例總結(jié)：

全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀為實(shí)驗(yàn)室的重要設(shè)備，由于其靈敏度高、精密度好、通量高而廣泛應(yīng)用，特別是在感染性疾病、腫瘤、內(nèi)分泌等方面應(yīng)用較為突出。

眾所周知，激素是人體內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的微量高效能化學(xué)物質(zhì)，雖然在人體含量極低（ng/mL或pg/mL），但對(duì)機(jī)體的代謝發(fā)揮著重要作用。實(shí)驗(yàn)室要充分使用好全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光儀，則必須做好：室內(nèi)質(zhì)控、室間質(zhì)評(píng)、性能驗(yàn)證等，方可確保檢驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確。

當(dāng)遇到與歷史值有較大變化的時(shí)候，除了查看實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量控制、核對(duì)樣本等手段外，還需要與臨床取得聯(lián)系，找出分析前的可能原因，如患者狀態(tài)變化、采血部位、采用的某些特殊藥物、采取的手術(shù)等，這些均可能導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)室的結(jié)果異常變化。

專家點(diǎn)評(píng)

點(diǎn)評(píng)專家：鄧智勇教授，主任醫(yī)師，云南省腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科

生物靶向藥是目前治療腫瘤的一個(gè)全新方向和重要手段，由于其特異性高，副作用小，療效肯定，受到臨床的廣泛認(rèn)可。但其副作用認(rèn)識(shí)還不夠充分，需要更多的方向與認(rèn)識(shí)。實(shí)驗(yàn)室結(jié)果異常，前后變化較大，應(yīng)雙方充分溝通交流，甚至聯(lián)合藥學(xué)等多學(xué)科會(huì)診，找到原因，更好的服務(wù)患者。

參考文獻(xiàn)

[1]中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)甲狀腺癌專業(yè)委員會(huì).甲狀腺癌血清標(biāo)志物臨床應(yīng)用專家共識(shí)（2017版）[J].中國(guó)腫瘤臨床2018年第45卷第1期.

[2]中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)甲狀腺癌專業(yè)委員會(huì).甲狀腺癌血清標(biāo)志物臨床應(yīng)用專家共識(shí)（2017版）.中國(guó)腫瘤臨床2018年第45卷第1期.

[3]米雖才，陳志明，羅建文，鄭文慧.宜肺扶正抗癌湯聯(lián)合信迪利單抗、培美曲塞治療晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌的臨床效果[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生2021年2月第59卷第5期.

[4]孫瀟泱，蔣晶晶等.PD-1抑制劑所致甲狀腺毒癥1例報(bào)告[J].中國(guó)臨床醫(yī)學(xué)2019年6月第 26卷第 3期.

END

說(shuō)明：本文為原創(chuàng)投稿，不代表檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)新媒體觀點(diǎn)。轉(zhuǎn)載時(shí)請(qǐng)注明來(lái)源及原創(chuàng)作者姓名和單位。