PD-1 和 PD-L1 單抗：免疫治療的兩大門(mén)派
如果把癌癥的免疫治療比做「江湖」，那么江湖上就有兩大門(mén)派：PD-1 和 PD-L1。
如今吃個(gè)早餐，都會(huì)出現(xiàn)「喝粥」和「喝奶」兩派的爭(zhēng)斗，面對(duì)癌癥免疫治療這樣一個(gè)重要的領(lǐng)域，很多人會(huì)關(guān)心這樣一個(gè)問(wèn)題：PD-1 和 PD-L1 誰(shuí)是武當(dāng)，誰(shuí)是少林？到底哪家強(qiáng)？ 要回答這個(gè)問(wèn)題，有必要先簡(jiǎn)單介紹一下 PD-1 和 PD-L1。 
T 細(xì)胞依靠表面的「T 細(xì)胞受體」，識(shí)別癌細(xì)胞表面的抗原，并殺死癌細(xì)胞。 
但是，如果癌細(xì)胞有 PD-L1，就可以結(jié)合 T 細(xì)胞表面的 PD-1，達(dá)到「麻醉」T 細(xì)胞的效果，讓 T 細(xì)胞不能捕殺癌細(xì)胞。
PD-1 單抗和 PD-L1 單抗，是用來(lái)進(jìn)行癌癥免疫治療的藥物，可以分別結(jié)合并封閉 PD-1 和 PD-L1，從而解除 T 細(xì)胞的「麻醉」。
T 細(xì)胞又可以繼續(xù)捕殺癌細(xì)胞。PD-1 和 PD-L1 單抗雖屬兩個(gè)門(mén)派，但關(guān)系還是比較近的。其實(shí)在癌癥免疫治療領(lǐng)域還有其他門(mén)派，比如 CTLA-4 單抗，但不像 PD-1 和 PD-L1 這兩支門(mén)派發(fā)展得枝葉茂盛。目前全球正式成為藥物的，已經(jīng)有 7 個(gè) PD-1 單抗和 3 個(gè) PD-L1 單抗，其中有 4 個(gè) PD-1 單抗來(lái)自中國(guó)。PD-1 和 PD-L1 到底哪家強(qiáng)？我們來(lái)看看兩大門(mén)派的表現(xiàn)吧。阿替利珠單抗是抗 PD-L1 抗體。2018 年 12 月，阿替利珠單抗獲得美國(guó) FDA 批準(zhǔn)，成為晚期非鱗 NSCLC 的一線治療。 支持阿替利珠單抗獲批的數(shù)據(jù)，來(lái)自 IMpower150 臨床試驗(yàn)。IMpower150 總共有 3 個(gè)治療組，包括 A 組（阿替利珠單抗+化療組），B 組（阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+化療組），和 C 組（貝伐珠單抗+化療組）。貝伐珠單抗是抗 VEGF 抗體藥，化療使用的是紫杉醇和卡鉑兩個(gè)化療藥物。 在此之前，C 組方案是這類患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。根據(jù) IMpower150 當(dāng)時(shí)公布的結(jié)果，B 組比 C 組顯示出治療優(yōu)勢(shì)，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)的也是 B 組治療方案，即在貝伐珠單抗＋化療的基礎(chǔ)上，再添加阿替利珠單抗。
但是，大家其實(shí)更關(guān)心的，是更常用的三藥聯(lián)合方案，即阿替利珠單抗+兩個(gè)化療藥物，能否戰(zhàn)勝標(biāo)準(zhǔn)治療？這個(gè)疑問(wèn)到最近才有答案。 在今年的美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)上，IMpower150 臨床試驗(yàn)的最終分析結(jié)果終于獲得公布。（因?yàn)槭艿叫鹿谝咔榈挠绊?，今年的年?huì)是在線會(huì)議。）
根據(jù)所公布的結(jié)果，A 組總生存（OS）中位數(shù)為 19 個(gè)月，B 組為 19.5 個(gè)月，C 組為 14.7 個(gè)月，雖然 A 組和 B 組都高于 C 組，但是 A 組與 C 組之間并沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)的差異。 (圖：IMpower150 數(shù)據(jù)，來(lái)自 AACR 2020 , Socinski et al)
這意味「阿替利珠單抗+化療」未能戰(zhàn)勝標(biāo)準(zhǔn)治療，需要同時(shí)使用阿替利珠單抗、貝伐珠單抗和兩種化療藥物（紫杉醇和卡鉑）的四聯(lián)療法。使用這個(gè)四聯(lián)豪華療法，患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了 20%，總生存提高了 4.8 個(gè)月。 在 FDA 批準(zhǔn)的適應(yīng)癥中，沒(méi)有對(duì) PD-L1 的表達(dá)做出要求，但是目前 IMpower150 的亞組分析結(jié)果表明，只有在 PD-L1 有表達(dá)的人群中，阿替利珠單抗聯(lián)合療法才能顯出更好的優(yōu)勢(shì)。 在另外一個(gè)臨床試驗(yàn)中（IMpower132），嘗試了阿替利珠單抗聯(lián)合培美曲賽＋卡鉑作為非鱗癌患者的一線治療，但是未能取得成功，沒(méi)有顯示出比單獨(dú)使用化療有更顯著的 OS 優(yōu)勢(shì) [1]。 以上是非鱗癌 NSCLC 的適應(yīng)癥。阿替利珠也對(duì)鱗癌進(jìn)行了沖擊，在 IMpower131 臨床研究中，阿替利珠單抗聯(lián)合化療（白蛋白紫杉醇＋卡鉑）對(duì)晚期非小細(xì)胞鱗癌患者進(jìn)行一線治療，但是很可惜，沒(méi)有顯示出比化療有明顯的 OS 優(yōu)勢(shì) [2]。 與化療斷舍離，阿替利珠也嘗試過(guò)單藥治療，希望能成為 PD-L1 陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌的一線治療。但是，IMpower110 臨床研究的初步結(jié)果表明，只有在 PD-L1 高表達(dá)的患者中，阿替利珠才能顯示出明顯優(yōu)勢(shì) [3]。目前該適應(yīng)癥尚未獲得正式批準(zhǔn)。總體上來(lái)說(shuō)，PD-L1 抗體聯(lián)合化療的結(jié)果不是很理想。因?yàn)?PD-L1 抗體識(shí)別的是 PD-L1，所以無(wú)論是單用還是聯(lián)用，只有在 PD-L1 高表達(dá)的患者效果比較明顯。
PD-L1 派中除了羅氏的阿替利珠單抗，AZ 的度伐利尤單抗也在晚期非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域進(jìn)行了探索，但是在 MYSTIC 研究中采用度伐利尤單抗單藥一線治療，得到陰性結(jié)果，在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移型頭頸鱗癌中，度伐利尤單抗也鉑類化療后二線使用的臨床研究中失敗。阿維單抗（avelumab），也在晚期胃癌中開(kāi)展的臨床試驗(yàn)失敗。當(dāng)然，PD-L1 派還是有一些亮點(diǎn)，比如度伐利尤單抗獲得了批準(zhǔn)，用于不可手術(shù)切除的 3 期非小細(xì)胞肺癌，阿替利珠單抗聯(lián)合化療也獲批用于小細(xì)胞肺癌、三陰性乳腺癌。PD-1 派的代表是 K 藥。對(duì)于晚期 NSCLC 的一線治療，K 藥的適應(yīng)癥不但覆蓋了鱗癌、非鱗癌，而且對(duì)于 PD-L1 陽(yáng)性的患者，K 藥還可以單獨(dú)使用，不需要與化療聯(lián)用。 K 藥作為單獨(dú)使用的時(shí)候，只需要患者有 PD-L1 表達(dá)就行，是「給點(diǎn)陽(yáng)光就燦爛」，不像 PD-L1 抗體阿替利珠那樣，需要 PD-L1 表達(dá)量很高。 在 K 藥的 KEYNOTE-042 臨床研究中，對(duì)于 PD-L1 ≥ 1% 的患者，K 藥一線單用要顯著優(yōu)于化療，患者 OS 由單純化療的 12.1 個(gè)月提升到 16.7 個(gè)月，降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn) 19%。
KEYNOTE-042 臨床試驗(yàn) KM 總生存曲線（數(shù)據(jù)來(lái)自文獻(xiàn) 9）2019 年 9 月，K 藥單藥一線治療 NSCLC 的適應(yīng)癥已經(jīng)在中國(guó)獲得批準(zhǔn)，適用于 PD-L1 陽(yáng)性（TPS ≥ 1%）、無(wú) EGFR/ALK1 驅(qū)動(dòng)突變的晚期患者。對(duì)于 PD-L1 沒(méi)有表達(dá)的患者，K 藥必須與化療聯(lián)用。2019 年世界肺癌大會(huì)（WCLC）上，KEYNOTE-021 G、KEYNOTE-189 和 KEYNOTE-407 的匯總分析提示，對(duì)于 PD-L1 陰性的患者采用 K 藥聯(lián)合化療較單純化療可以顯著的改善患者生存。
無(wú) PD-L1 表達(dá)患者 KM 總生存曲線（來(lái)自 WCLC2019 Dr. Borghaei 等報(bào)告）
如果患者的亞型是鱗癌，K 藥可以與白蛋白紫杉醇＋卡鉑聯(lián)用，也可以與紫杉醇＋卡鉑聯(lián)用。KEYNOTE-407 臨床研究顯示，與化療相比，聯(lián)用 K 藥后患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低 36%，中位 OS 從 11.3 個(gè)月提高到 15.9 個(gè)月 [4]。
對(duì)于非鱗癌，K 藥可以與培美曲塞＋含鉑化療聯(lián)用。KEYNOTE-189 臨床研究顯示，與化療相比，K 藥聯(lián)合化療取得成功，患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低 44%，中位 OS 從 10.7 個(gè)月提高到 22 個(gè)月 [5]。 在 2019 年 WCLC 上，同時(shí)報(bào)道的還有卡瑞利珠單抗的 3 期臨床研究?？ㄈ鹄槭且粋€(gè)本土制造的 PD-1 單抗，已經(jīng)獲批用于治療復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤、肝細(xì)胞癌等適應(yīng)癥。卡瑞利珠單抗 IC50、EC50 更低，活性更強(qiáng)，同時(shí)卡瑞利珠單抗在人體中的 PD-1 受體占有率高，單次給藥后第 22 天仍超過(guò) 95%?？ㄈ鹄閱慰乖谘獫{中半衰期短僅 5.5 天，可能減少免疫相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生，即使發(fā)生也更易恢復(fù)。
WCLC 上所報(bào)道的，是對(duì)晚期非鱗 NSCLC 的一線治療臨床試驗(yàn)。無(wú)進(jìn)展生存（PFS）是該臨床研究的主要終點(diǎn)，對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的中期數(shù)據(jù)分析表明，與化療（卡鉑＋培美曲賽）相比，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療顯示出了明顯的臨床獲益：化療組中位 PFS 為 8.3 個(gè)月，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療組提高到了 11.3 個(gè)月，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)減少了 39%，差異顯著（p = 0.0002）。 (圖：卡瑞利珠單抗數(shù)據(jù)，來(lái)自 WCLC 2019, 周彩存教授報(bào)告）
對(duì)于其他指標(biāo)，卡瑞利珠聯(lián)合化療組也顯示出更高的客觀緩解率（60.0% vs. 39.1%，p<0.0001)，更長(zhǎng)的總生存（明顯長(zhǎng)于對(duì)照組的 20.9 月，p = 0.0272）。 目前的臨床結(jié)果表明，卡瑞利珠單抗聯(lián)合培美曲塞/卡鉑安全性可接受, 未觀察到新的安全性問(wèn)題，該方案有望成為一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案，用于 EGFR/ALK 野生型的晚期非鱗 NSCLC 患者。卡瑞利珠單抗肺癌適應(yīng)癥已于 2019 年 9 月獲得優(yōu)先審評(píng)資格，預(yù)計(jì)今年能夠獲批。
除了肺癌領(lǐng)域，在晚期肝癌上，卡瑞利珠單抗已經(jīng)成為國(guó)內(nèi)唯一獲批適應(yīng)癥的免疫檢查點(diǎn)抑制劑。對(duì)于晚期胃癌，O 藥在 ATTRACTION-2 臨床試驗(yàn)中獲得成功，已獲批適應(yīng)癥。在頭頸鱗癌中，K 藥、O 藥也都在臨床研究中取得了成功，已獲批適應(yīng)癥。「PD-1 派」的優(yōu)勢(shì)，可能源于能同時(shí)封閉 PD-L1 和 PD－L2要嚴(yán)格地評(píng)判出優(yōu)劣，理論上需要進(jìn)行頭對(duì)頭的臨床試驗(yàn)。在沒(méi)有這個(gè)數(shù)據(jù)的情況下，只有以化療的效果作為參照，比較 PD-1 單抗和 PD-L1 單抗的相對(duì)優(yōu)勢(shì)。同樣用于治療非鱗 NSCLC，比較 K 藥和阿替利珠單抗，可以看出 K 藥的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低更多，中位 OS 的延長(zhǎng)也更長(zhǎng)。在江湖上比武、爭(zhēng)高下，需要比試不同的科目。如今比較「PD-1 派」和「PD-L1 派」，非小細(xì)胞肺癌只是一個(gè)科目，對(duì)于其他的癌癥，「PD-1 派」是否也有優(yōu)勢(shì)呢？ 有一個(gè)發(fā)表在醫(yī)學(xué)雜志《JAMA 腫瘤學(xué)》上的薈萃分析，收集了 19 個(gè)隨機(jī)、有對(duì)照的臨床試驗(yàn)，涉及胃癌、非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、尿路上皮癌等癌癥，共有 11379 例患者。對(duì)這些臨床結(jié)果，中國(guó)醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院王潔教授團(tuán)隊(duì)采用了首創(chuàng)的「鏡像法則」，進(jìn)行配對(duì)比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn) PD-1 單抗比 PD-L1 單抗有優(yōu)勢(shì)，OS 和 PFS 的改善更明顯，同時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng) [6]。 此外，研發(fā) O 藥的 BMS 公司，在早期時(shí)手里既有 PD-1 單抗，也有 PD-L1 單抗，同時(shí)在非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、黑色素瘤等患者中進(jìn)行了兩個(gè)大型的 1 期臨床試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn) PD-L1 單抗效果不理想，治療后一般只能獲得 6%～17% 的客觀緩解率，但 PD-1 單抗 O 藥卻可以達(dá)到 20%～25%[7,8]。基于臨床試驗(yàn)的結(jié)果，BMS 放棄了「PD-L1 派」，選擇繼續(xù)推進(jìn)更有優(yōu)勢(shì)的 O 藥，成為第一款獲得批準(zhǔn)的 PD-1 單抗藥物。
一個(gè)臨床研究失利了，可能與研究方案的設(shè)計(jì)，以及這個(gè)藥物本身的特性有關(guān)，但如果一系列研究都不順利，則有可能是這個(gè)靶點(diǎn)的選擇有問(wèn)題。
這就像江湖里，如果一個(gè)徒弟不行，也許是學(xué)藝不精，也可能是對(duì)手太厲害；如果幾個(gè)徒弟都技不如人，那說(shuō)明這個(gè)門(mén)派的武功修為平平。
PD-L1 中除了有阿替利珠單抗，還有度伐利尤單抗（I 藥）。但是在一線單藥治療 NSCLC 的 MYSTIC 臨床研究中，I 藥也失利了，即使在 PD-L1 ≥ 25% 的患者中，也未能戰(zhàn)勝化療。
反觀 PD-1 門(mén)派，除了 K 藥取得了一系列的陽(yáng)性結(jié)果外，國(guó)內(nèi)自主研發(fā)的卡瑞利珠單抗一線聯(lián)合化療在非鱗癌中取得了成功，信迪利單抗和替雷利珠單抗也都宣布，在一線聯(lián)合化療的 III 期臨床研究中，分別在非鱗癌和鱗癌中獲得了陽(yáng)性結(jié)果。這就說(shuō)明 PD-1 抗體可能在作用機(jī)制上要強(qiáng)于 PD-L1 抗體。
如果說(shuō)「PD-1 派」有一定的優(yōu)勢(shì)，會(huì)是什么原因所導(dǎo)致呢？ 從名字上，吃瓜群眾以為 PD-1 只會(huì)一心一意地結(jié)合 PD-L1。呵呵，別傻了，其實(shí) PD-1 也會(huì)結(jié)合 PD-L2。癌細(xì)胞可一點(diǎn)不傻，除了表達(dá) PD-L1，也會(huì)表達(dá) PD-L2。
所以，如果只是使用 PD-L1 單抗來(lái)進(jìn)行治療，PD-L1 是被封閉了，但癌細(xì)胞還是可以通過(guò) PD-L2 來(lái)「麻醉」T 細(xì)胞。
相比之下，如果使用 PD-1 抗體，直接把 PD-1 封閉住，不管是 PD-L1，PD-L2，還是「黑眼圈」PD-1，全都能搞定。 這樣聽(tīng)上去，「PD-1 派」比較剛，感覺(jué)屬于少林，而「PD-L1 派」有點(diǎn)兒「柔」，只是與 PD-L1 進(jìn)行太極推手，屬于武當(dāng)。 有人可能會(huì)疑問(wèn)，為什么不同的門(mén)派，一定要分一個(gè)高下？ 咱們似乎把癌癥的治療說(shuō)成了江湖故事，但是癌癥治療絕對(duì)不是茶余飯后的說(shuō)書(shū)，對(duì)于患者來(lái)說(shuō)，尤其是晚期的患者，必須在治療的黃金時(shí)期內(nèi)選擇最有效、最合適的治療，無(wú)法先聽(tīng)一個(gè)段子，等感覺(jué)不過(guò)癮，又再聽(tīng)一個(gè)。 有人還會(huì)疑問(wèn)，管它什么高下，既然癌癥是共同的敵人，為什么不能像六大門(mén)派圍攻光明頂那樣，PD-1 和 PD-L1 單抗一起上呢？這兩種抗體分別封閉 PD-1 和 PD-L1，同時(shí)一起上，效果豈不是會(huì)更好嗎？ 癌癥治療還真不是江湖上斗毆，不能憑著人多勢(shì)眾進(jìn)行人海戰(zhàn)術(shù)。且不說(shuō)藥物的價(jià)格，如果把幾種藥物合在一起，副作用可能就會(huì)受不了。所以，到底能不能聯(lián)用，不能根據(jù)只靠某種理論或者作用機(jī)制來(lái)指導(dǎo)，需要通過(guò)正式的臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。正如阿替利珠單抗，到底與哪種化療聯(lián)合，也得通過(guò)臨床研究來(lái)給出說(shuō)法。 從目前的結(jié)果看，在許多重要癌種中，以 K 藥、卡瑞利珠單抗為代表的「PD-1」派，顯然占了上風(fēng)，尤其是對(duì) NSCLC 的一線治療。其他的 PD-1 單抗，能否同樣顯出滿意的治療效果？還需要看未來(lái)臨床試驗(yàn)的具體數(shù)據(jù)。 希望「PD-1」派涌現(xiàn)出更多「狠角色」，更多的適應(yīng)癥獲得批準(zhǔn)，讓患者獲得更多的選擇。（作者：張洪濤，筆名「一節(jié)生姜」。賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理及實(shí)驗(yàn)醫(yī)藥系研究副教授，研究領(lǐng)域：癌癥的靶向治療以及免疫治療。）參考文獻(xiàn)：
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