我們必須認(rèn)識到我國乃至全球心血管病發(fā)病人數(shù)將長期保持高速增長的態(tài)勢，心血管疾病已成為世界范圍內(nèi)成人死亡和致殘的主要原因之一，防治心血管疾病刻不容緩。

心肌梗死是心血管疾病的一種嚴(yán)重表現(xiàn)，是臨床上一種嚴(yán)重的缺血性心肌病。梗死的心肌組織逐漸被缺乏彈性的瘢痕組織所替代，為了滿足心臟收縮舒張的功能，發(fā)生代償性心腔增大、心肌肥厚，心室發(fā)生適應(yīng)不良性改變導(dǎo)致心室重塑，引起心室泵血功能低下，最終發(fā)展成為心力衰竭。梗死后心衰將導(dǎo)致心肌細(xì)胞不可逆的丟失。

雖然目前的藥物治療、冠脈介入手段、冠脈搭橋手術(shù)等臨床治療手段在一定程度上延緩了病情，但并不能逆轉(zhuǎn)疾病的發(fā)展。干細(xì)胞移植療法為心肌損傷修復(fù)提供了有治療前景的選擇方向，尤其是間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stemcells, MSCs），它具有高度自我增殖能力與多向分化潛能、低免疫原性與免疫調(diào)節(jié)作用、損傷趨化歸巢作用，被視為理想的組織修復(fù)種子細(xì)胞。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療心肌梗死的作用機(jī)制：

1、電-機(jī)械偶聯(lián)

由間充質(zhì)干細(xì)胞分化而來的心肌細(xì)胞與宿主心肌細(xì)胞間以閏盤結(jié)構(gòu)相連，組成功能統(tǒng)一體，

形成協(xié)調(diào)一致的電-機(jī)械偶聯(lián)，改善心功能。KHAN 等[2]研究發(fā)現(xiàn) camp-Epac-Rap1 信號通路的激活可以使間充質(zhì)干細(xì)胞高效地結(jié)合在梗死心肌上并且分化成心肌樣細(xì)胞，從而增強(qiáng)心肌功能。

2、分化為心肌細(xì)胞

研究證實間充質(zhì)干細(xì)胞可在一定條件誘導(dǎo)下分化成心肌細(xì)胞，增加梗死區(qū)心肌數(shù)量，促進(jìn)心臟功能的恢復(fù)。早在 1999 年，TOMITA等[14]發(fā)現(xiàn)經(jīng) 5- 氮胞苷處理的間充質(zhì)干細(xì)胞在體外培養(yǎng)，第 10 天相互連接肌管形成，第 21 天心肌特異性肌鈣蛋白 I 和肌凝蛋白重鏈染色陽性，將誘導(dǎo)后的間充質(zhì)干細(xì)胞移植到大鼠心肌凍傷形成的瘢痕組織 , 結(jié)果瘢痕面積縮小 , 心功能有所改善。

3、旁分泌效應(yīng)

雖然在體內(nèi)間充質(zhì)干細(xì)胞可以分化為心肌細(xì)胞，但是由于梗死區(qū)域復(fù)雜的微環(huán)境，移植細(xì)胞存活難度大，與明顯改善的心功能不相匹配，推測間充質(zhì)干細(xì)胞移植到心肌組織后發(fā)揮的旁分泌作用是改善心功能的主要機(jī)制。

目前越來越多的研究發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞通過外泌體途徑發(fā)揮旁分泌作用，進(jìn)行細(xì)胞間交流。ZHANG等[3]發(fā)現(xiàn)將間充質(zhì)干細(xì)胞來源外泌體與心臟干細(xì)胞共培養(yǎng)，可以增加內(nèi)皮細(xì)胞分化，加強(qiáng)血管新生，減少纖維化，起到修復(fù)心肌的功效，提示外泌體是間充質(zhì)干細(xì)胞的關(guān)鍵活性成分。

4、促進(jìn)血管新生

間充質(zhì)干細(xì)胞不僅可以分化為血管內(nèi)皮細(xì)胞參與血管形成，還可以直接整合到血管上。整合的細(xì)胞大部分可以分泌生長因子，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的成熟進(jìn)而促進(jìn)新生血管。

JIANG 等[4]移植間充質(zhì)干細(xì)胞到大鼠冠脈結(jié)扎模型中，4 周后通過免疫熒光分析發(fā)現(xiàn)，植入細(xì)胞部分表達(dá)平滑肌表型［α-平滑肌肌動蛋白（alpha smooth muscle actin,α-SMA）］，其他的則表現(xiàn)了內(nèi)皮表型（CD31）。

5、免疫調(diào)節(jié)

間充質(zhì)干細(xì)胞有著獨一無二的低免疫原性與無主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex, MHC）限制性，它只表達(dá)主要組織相容性復(fù)合體 MHC-I 類分子，而不表達(dá) MHC-II 類分子和CD80、CD86及CD40等共刺激分子。

KRAMPERA 等[5]研究發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)的細(xì)胞免疫抑制作用，能夠抑制梗死的細(xì)胞發(fā)生炎癥反應(yīng)，從而減少炎癥細(xì)胞和炎癥因子對心肌造成的急性損傷。

LUGER 等[6]發(fā)現(xiàn)在急性心梗或者缺血性心肌病中缺血再灌注過程中，靜脈輸注間充質(zhì)干細(xì)胞可以緩解左室功能的進(jìn)行性減弱和逆轉(zhuǎn)心室重塑。這一作用與間充質(zhì)干細(xì)胞介導(dǎo)的抗炎免疫反應(yīng)有關(guān)，抑制 NK 細(xì)胞和中性粒細(xì)胞活動。

相關(guān)臨床實驗：

1、CHEN 等[7]于2004 年報道了首個將間充質(zhì)干細(xì)胞應(yīng)用于臨床的隨機(jī)對照研究，將 69 名在12 h內(nèi)發(fā)病的急性ST段抬高型心肌梗死患者隨機(jī)分成兩組，分別予以冠脈注射自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞和生理鹽水，隨訪6個月顯示干細(xì)胞治療后室壁運動及左室射血分?jǐn)?shù)有所提高。

目前已有眾多臨床試驗和隨訪結(jié)果支持間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療可以使心肌梗死患者獲益。

2、2011 年 LEISTNER [8] 報告了迄今最大規(guī)模的急性心肌梗死后干細(xì)胞治療隨機(jī)試驗結(jié)果，入選的 204 例急性心肌梗死患者中101例患者初始隨機(jī)接受間充質(zhì)干細(xì)胞治療，剩下的 103 例患者注入安慰劑。隨訪 5 年結(jié)果顯示接受干細(xì)胞治療后射血分?jǐn)?shù)有輕微但穩(wěn)定的改善，聯(lián)合臨床終點顯著改善。

3、CHULLIKANA 等[9]在招募的ST段抬高的急性心梗患者中，針對間充質(zhì)干細(xì)胞的安全性和有效性進(jìn)行了一項隨機(jī)、雙盲、I/II 期研究。結(jié)果顯示急性心?；颊咴谘苤亟ㄐg(shù)后2 d 經(jīng)靜脈內(nèi)輸注同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞耐受性良好，2年長期隨訪顯示不良事件發(fā)生率低于對照組。

4、2018年LALU等[10]對間充質(zhì)干細(xì)胞治療缺血性心臟病的安全性和有效性進(jìn)行了薈萃分析，尤其是針對急性心肌梗死和缺血性心力衰竭。通過23項臨床研究的1148例患者的數(shù)據(jù)分析顯示，間充質(zhì)干細(xì)胞治療急性心梗和缺血性心力衰竭的整體結(jié)果是安全積極而有效的。

總結(jié)與展望：

間充質(zhì)干細(xì)胞具有來源廣泛、高度自我增殖能力與多向分化潛能、低免疫原性等優(yōu)點，在心肌梗死治療中取得了一定進(jìn)展，但在基礎(chǔ)研究向臨床應(yīng)用推廣的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)過程中，還需面對移植存活率低等技術(shù)障礙。隨著實驗技術(shù)、研究發(fā)現(xiàn)與相關(guān)倫理知識的不斷完善，相信間充質(zhì)干細(xì)胞作為組織修復(fù)的理想種子，可以為挽救心肌梗死患者不可逆細(xì)胞損傷帶來希望。