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今天這一期來具體談?wù)?strong>復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性胃腸間質(zhì)瘤（GIST）的靶向藥物治療。如上一期所說，目前復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性GIST靶向藥物治療還是分線治療的，也就是說按一線、二線、三線和四線藥物逐步應(yīng)用下去，暫時(shí)還沒有像肺癌那樣根據(jù)不同的基因突變情況，選用不同的藥物治療方案的情況。 Tips： 所謂“一線、二線、三線、四線”是指藥物使用的先后順序，而并非“一代、二代、三代、四代”藥物。雖然后線藥物進(jìn)入臨床治療的時(shí)期比前線藥物更晚一點(diǎn)，但我們不能簡單地認(rèn)為后線藥物比前線藥物更好。 從臨床數(shù)據(jù)和現(xiàn)實(shí)情況來看，一線藥物伊馬替尼是治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性GIST的所有藥物的重中之重，也是決定復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性GIST患者總生存時(shí)間長短的最為重要的決定因素，重要性沒有之一。過去二十年來一直如此，在今后的相當(dāng)長的一段時(shí)間內(nèi)也不會(huì)有太大的改變。所以充分理解和研究伊馬替尼在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性GIST治療中的方方面面，對(duì)制定正確的治療策略至關(guān)重要。 Part 1. 背景—無靶向藥物時(shí)代的治療困境 在伊馬替尼用于治療GIST以前，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性GIST仍是一個(gè)非常兇險(xiǎn)的疾病。這表現(xiàn)在兩個(gè)方面： 其一是傳統(tǒng)的化療沒有效果，比如常用于胃腸道腫瘤化療的多柔比星（doxorubicin）治療的反應(yīng)率小于5%1。 其二是由于沒有很好的治療手段，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性GIST治療結(jié)果非常差。如果原發(fā)性GIST切除后一旦出現(xiàn)復(fù)發(fā)，那么中位生存期為9-12個(gè)月。而如果確診時(shí)就有轉(zhuǎn)移的GIST患者，中位生存期也僅有20個(gè)月左右2。 Part 2. 零號(hào)病人的出現(xiàn) 1996年，一個(gè)50歲的健康女性因胃腫物伴腹腔多發(fā)種植轉(zhuǎn)移切除了近端胃和大網(wǎng)膜，胃的原發(fā)腫塊有兩個(gè)，直徑分別是10cm和6.5cm，標(biāo)本被病理證實(shí)為胃腸間質(zhì)瘤，核分裂>20/10HPF。術(shù)后2年內(nèi)患者由于腫瘤復(fù)發(fā)，又接受了兩次手術(shù)治療，期間還使用包括多柔比星在內(nèi)的4種化療藥物和干擾素的治療，但腫瘤依然不受控制地生長。 2000年3月，患者接受了代號(hào)為STI-571的伊馬替尼的治療，劑量為每次400mg，每天口服一次。基線MRI提示共有28個(gè)肝轉(zhuǎn)移病灶，最大肝轉(zhuǎn)移病灶橫截面為112.5cm2（相互垂直的軸的乘積）。經(jīng)過8個(gè)月的治療，28個(gè)肝轉(zhuǎn)移病灶中有6個(gè)病灶消失，最大肝轉(zhuǎn)移病灶橫截面縮小為28cm2，如圖一所示3。  圖一. 上腹部增強(qiáng)磁共振成像的T1加權(quán)圖像 A：治療前；B治療4周時(shí)；C治療8個(gè)月時(shí) Part 3. I期臨床研究 伊馬替尼成功治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性GIST的“零號(hào)病人”后，伊馬替尼上市前的I期臨床研究很快于2000年8月開始，這是個(gè)單臂的研究（無對(duì)照組）4。入組的患者共40名，36名GIST患者和4名非GIST患者。8名患者服用伊馬替尼400毫克每天一次，8名患者服用300毫克，每天兩次，16名患者服用400毫克，每天兩次，8人接受500毫克，每天兩次。從藥物安全性上來說，在500毫克，每天兩次的治療組中62.5%的患者出現(xiàn)了劑量限制性毒副作用，包括惡心、嘔吐、水腫或皮疹。所以研究認(rèn)為，400毫克每天兩次的伊馬替尼治療是可以耐受的治療劑量。從藥物的治療效果來看，89%的GIST患者出現(xiàn)了腫瘤退縮，69%的GIST患者腫瘤退縮比例超過20%，81%的GIST患者在9個(gè)月后治療仍然有效果。 可以看出，伊馬替尼初期的臨床研究取得了遠(yuǎn)超出預(yù)期的臨床治療效果，而其毒副作用也遠(yuǎn)比既往細(xì)胞毒性的化療要更加輕微。所以該藥后續(xù)的II期和III期臨床研究接踵而至，為最終藥物上市奠定了堅(jiān)實(shí)的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)，這一點(diǎn)我們下一次繼續(xù)分析。 參考文獻(xiàn) : 1. Goss GA. Prog Proc Am Soc Clin Oncol 2000;19:599a. abstract. 2. DeMatteo RP. Ann Surg 2000;231:51-8. 3. Joensuu H. N Engl J Med 2001;344:1052-6. 4. Van Oosterom AT. Lancet 2001;358:1421-3. 聲明： 其中未在中國大陸獲批的治療方法，請(qǐng)以CFDA批準(zhǔn)適應(yīng)癥為準(zhǔn)。本內(nèi)容僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士學(xué)習(xí)使用，不構(gòu)成實(shí)際治療建議。  原創(chuàng)作者 錢浩然 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院普外科 主任醫(yī)師 相關(guān)經(jīng)歷 : 中國醫(yī)師協(xié)會(huì)外科醫(yī)師分會(huì)胃腸間質(zhì)瘤專家委員會(huì)委員，中國抗癌學(xué)會(huì)胃腸間質(zhì)瘤專業(yè)委員會(huì)委員，CSCO-GIST專家委員會(huì)委員，浙江省抗癌學(xué)會(huì)胃腸道間質(zhì)瘤協(xié)作組委員 臨床專業(yè)方向 : 胃癌、大腸癌和胃腸間質(zhì)瘤的基礎(chǔ)和臨床研究 本文原創(chuàng)作者為錢浩然醫(yī)師，已獲得作者授權(quán)發(fā)布。 |
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