我國專利鏈接正式實施后，專利信息登記平臺的首個聲明來自泰德制藥對哌柏西利的聲明，其針對原研藥登記的3個專利都進(jìn)行了3類聲明，即等這些專利到期后再上市（3個專利都是2023年到期）。泰德制藥并不是哌柏西利在我國遞交注冊申請的首個仿制藥，此前，齊魯制藥的哌柏西利已經(jīng)被藥監(jiān)局批準(zhǔn)，但暫無銷售數(shù)據(jù)，應(yīng)該也是選擇了等待專利到期上市。

美國的哌柏西利仿制藥

FDA橙皮書中登記了哌柏西利的5個專利。也就是說，仿制藥在美國需要就5個專利進(jìn)行聲明。橙皮書中，哌柏西利的3個2023年到期的專利與在我國登記的3個專利一致（專利號后三位分別是612,489,168）；另外2個專利分別于2027年和2034年到期，其中2034年到期的是一個晶型專利（730），另外一個是739專利。值得注意的是，489專利已經(jīng)由企業(yè)申請了“除名”，且730和739專利是2019年底和2020年才被登記的專利，不會對此前提交的ANDA引發(fā)等待期。

目前在美國已經(jīng)有5個仿制藥于2020年中旬以后獲得了Tentative Approval，尚未上市銷售。齊魯制藥的產(chǎn)品是其中之一。在專利挑戰(zhàn)方面，上述企業(yè)只需對較早登記的3個專利進(jìn)行聲明。APOTEX對3個專利進(jìn)行了3類聲明；ALEMBIC PHARMS和齊魯均進(jìn)行了4類聲明。此外美國還有至少8個哌柏西利仿制藥在審批中，同時也陷入了與輝瑞的訴訟。

那么為什么齊魯制藥在美國選擇了4類聲明進(jìn)行專利挑戰(zhàn)，而在國內(nèi)選擇暫不上市，泰德制藥也選擇了3類聲明？

730晶型專利的潛在威脅

從目前美國訴訟情況來看，幾乎所有企業(yè)都對612,489,168三個專利進(jìn)行了“無效或不侵權(quán)”聲明，說明這三個專利未帶來太大威脅。但2020年才被登記的730晶型專利給仿制藥上市帶來了一定的障礙。

雖然齊魯制藥提交ANDA較早，不用對730專利進(jìn)行聲明，但輝瑞仍于2021年對其起訴中搬出了730專利，輝瑞認(rèn)為“齊魯在完全了解730專利的情況下遞交了上市申請，并且沒有合理的依據(jù)相信它會對730專利的侵權(quán)行為承擔(dān)責(zé)任”。此外，在登記了730專利之后，輝瑞還相繼指控了早前提交注冊申請的Natco Pharma、Mylan、AUROBINDO PHARMA LTD、DR. REDDY'S LABORATORIES等企業(yè)侵犯了該專利。

因此，齊魯?shù)姆轮扑庪m然對3個專利進(jìn)行了4類聲明，但一方面由于訴訟未結(jié)束且仍處于30個月的等待期內(nèi)因此未能上市；另一方面即使化解了3個專利的威脅，仍需要面對730專利的指控。

在國家知識產(chǎn)權(quán)局?jǐn)?shù)據(jù)庫中檢索到了730在我國的同族專利，已經(jīng)被授權(quán)。我國專利信息登記平臺雖然無法登記晶型專利，但仿制藥上市后，原研藥依舊可以以此專利進(jìn)行起訴。齊魯于2018年11月在我國提交了哌柏西利仿制藥的上市申請，2020年12月獲批。此時730專利已經(jīng)在橙皮書中登記，齊魯已經(jīng)知曉了730專利的存在，我國專利鏈接文件已發(fā)布。因此當(dāng)前，即使已登記的三個專利挑戰(zhàn)成功，也可能無法逾越上市后730專利的障礙。因此齊魯在我國獲批后同樣沒有貿(mào)然選擇上市。而推測泰德認(rèn)為，即使專利挑戰(zhàn)成功也可能遭遇730專利，于是選擇對全部專利進(jìn)行3類聲明。

從目前來看，輝瑞對730專利的作用信心滿滿。那么，730專利價值到底如何？該專利涉訴權(quán)利要求是三項由X射線粉末衍射峰位置和徑粒分布值所限定的權(quán)利要求。首先，從730專利申請時間（2017年）來看，此時哌柏西利原研藥早已上市，其實際意義存疑。其次，在被指控侵權(quán)的企業(yè)中，Natco Pharma回應(yīng)稱該專利是無效的，而齊魯、AUROBINDO PHARMA LTD、DR. REDDY'S LABORATORIES僅回應(yīng)了612,489,168三個專利而未回應(yīng)730專利，說明不同企業(yè)針對730專利態(tài)度不一；此外，晶型專利也可以通過一定技術(shù)手段得以規(guī)避，但目前尚無法得知是否有企業(yè)進(jìn)行了規(guī)避。因此，730專利對仿制藥上市的影響有待隨著訴訟進(jìn)展而進(jìn)一步觀察。

仿制藥專利鏈接的啟示

（1）中美一審法院的差異

美國ANDA訴訟的一審管轄法院是各地區(qū)法院，因此可能帶來審判標(biāo)準(zhǔn)不一、效率較低等問題。2019年10月，輝瑞曾同時對13個企業(yè)進(jìn)行針對哌柏西利的ANDA訴訟，其中12個選擇了特拉華法院，另外1個對Mylan企業(yè)的起訴選擇了西弗吉尼亞地區(qū)法院。2021年6月，輝瑞撤銷了部分起訴，并增加了針對Mylan的730專利的起訴，因此7個在特拉華地區(qū)法院進(jìn)行的訴訟案件均為針對612,489,168三個專利的起訴，而唯一在西弗吉尼亞地區(qū)法院的針對Mylan的起訴為僅針對730一項專利的起訴。在美國跨地區(qū)訴訟司法小組提出“合并審理”的動議時，輝瑞表示反對：“730專利案件在實質(zhì)和程序方面與特拉華地區(qū)法院在審的3個專利有很大不同，因此不應(yīng)該合并審理”。但美國跨地區(qū)訴訟司法小組對此進(jìn)行了辯駁：“上述訴訟涉及的共識部分遠(yuǎn)大于差異，單獨的針對730的訴訟無法為當(dāng)事人雙方和法院提供便利，促進(jìn)訴訟公平有效進(jìn)行，盡快結(jié)束涉及ANDA的訴訟；此外，在特拉華地區(qū)法院審理的所有案件都已經(jīng)分配給了同一法官審理，針對730專利的差異化的問題可以單獨找其溝通”。相比而言，我國將涉第七十六條所稱訴訟的一審管轄法院定為北京知識產(chǎn)權(quán)法院，有助于統(tǒng)一審判標(biāo)準(zhǔn)、避免地區(qū)保護(hù)，促進(jìn)糾紛早期解決。

（2）明確專利信息平臺補(bǔ)充登記規(guī)則

美國橙皮書的專利是可以補(bǔ)充登記的。輝瑞在首次專利登記5年后的2020年底登記了730專利，這對2019年初提交ANDA申請并即將“熬過”30個月等待期的企業(yè)而言是不小的“打擊”。我國專利信息登記平臺未明確是否可以補(bǔ)充登記專利（僅明確可以修改）。原研藥上市后的專利補(bǔ)充登記為仿制藥帶來一定的不確定性，并且越晚登記的專利可能與原研藥對應(yīng)性越弱。希望我國進(jìn)一步明確原研藥上市后專利補(bǔ)充登記的規(guī)則，給予仿制藥企業(yè)明確的上市預(yù)期。

（3）晶型專利的意義

美國橙皮書是可以登記晶型專利的，但我國專利信息登記平臺目前無法登記晶型專利。是否登記晶型專利是2020年9月國家藥品監(jiān)督管理局和國家知識產(chǎn)權(quán)局聯(lián)合發(fā)布的《專利糾紛早期解決機(jī)制實施辦法（征求意見稿）》中各方爭論的焦點之一，一部分人認(rèn)為，晶型專利是重要的物質(zhì)專利，不登記在專利信息登記平臺中將不利于糾紛早期解決。雖然常見的觀點是，晶型專利一旦進(jìn)入無效程序則維持有效的可能性極低（一說無效率達(dá)到90%以上），這也可能是專利信息登記平臺暫不登記晶型專利的原因之一；但許波等人對2020年2月14日-2021年4月30日國家知識產(chǎn)權(quán)局專利復(fù)審和無效審查庫中分別以國際分類號C07C、C07D、C07K、C12N、A61K進(jìn)行檢索。在65份決定中，針對藥品專利的全部無效率為37%，部分無效率為31%，維持有效率為32%；其中鹽型和晶型專利共計15個決定，在所有被挑戰(zhàn)專利的數(shù)目中排名第三，僅次于化合物專利和制劑專利，但其維持有效率在所有專利類型中最高（46.7%）。許波等人的數(shù)據(jù)表明，晶型專利已經(jīng)成為原研藥化合物專利以外重要的“防守”專利。

因此，對創(chuàng)新藥企業(yè)而言，注重對晶型的專利早期布局有非常重要的意義。雖然晶型專利暫無法納入登記平臺，但可以改寫為晶型的用途專利、組合物專利等納入到登記平臺。對于仿制藥企業(yè)而言，需要在研發(fā)早期對原研藥潛在的晶型專利進(jìn)行規(guī)避研究或做無效挑戰(zhàn)的準(zhǔn)備。