進(jìn)入到臨床階段的候選藥物好比駿馬，大多都是沒(méi)遇到它們生命中的伯樂(lè)。然而現(xiàn)實(shí)中卻是駿馬常見(jiàn)而伯樂(lè)不常見(jiàn)。

人體里的每個(gè)細(xì)胞都擁有同一套的基因序列，但基因的轉(zhuǎn)錄在不同的細(xì)胞類型中是處于開啟或關(guān)閉狀態(tài)，這就造成不同細(xì)胞發(fā)揮出不同的功能?；蜣D(zhuǎn)錄的表觀遺傳調(diào)控有部分是受到組蛋白和其他蛋白質(zhì)上特定賴氨酸殘基的乙酰化來(lái)介導(dǎo)的。含有保守折疊結(jié)構(gòu)的溴區(qū)結(jié)構(gòu)域（bromodomain）特異性結(jié)合乙酰-賴氨酸，從而促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄和下游通路。

已知有46種人類bromodomain蛋白，根據(jù)系統(tǒng)發(fā)育/結(jié)構(gòu)模型可分為8組，Bromodomain and Extraterminal（BET）則是其中一組，BET由4個(gè)家族成員構(gòu)成（BRD2/BRD3/BRD4/BRDT），每個(gè)家族成員包含兩個(gè)N末端bromodomains（BD1和BD2）和一個(gè)C末端額外終端結(jié)構(gòu)域。

2009年田邊三菱制藥最早報(bào)道了BETi（MS417），隨后2010年丹娜法伯癌癥研究院報(bào)道了JQ1，由于BETi在廣泛的細(xì)胞系和動(dòng)物模型中具有效果，從現(xiàn)在依舊活躍在臨床階段的BETi統(tǒng)計(jì)的臨床前數(shù)據(jù)顯示，涉及的癌癥包括AML、CML、T-ALL、MM、淋巴瘤、肺癌、食道癌、卵巢癌、GBM、前列腺癌、乳腺癌、頭頸癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤和胰腺癌等，檢驗(yàn)過(guò)的細(xì)胞系超過(guò)150多種，吸引了大量廠家布局BETi。

2012年首款BETi進(jìn)入臨床，當(dāng)時(shí)采取類似激酶抑制劑的策略，即強(qiáng)效、長(zhǎng)半衰期小分子，同時(shí)是單藥療法，到2015年有接近20個(gè)BETi進(jìn)入到臨床階段，火極一時(shí)。但早期的臨床數(shù)據(jù)卻不盡人意，CYP liabilities、脫靶毒性、接近DLT的劑量（需要暫停給藥/間隔給藥）和由于表觀遺傳學(xué)導(dǎo)致的有限療效等。

理想很豐滿，現(xiàn)實(shí)很骨感。

圖1 BETi的10年開發(fā)歷程（來(lái)源：Zenith Epigenetics推介材料）

近十年來(lái)關(guān)于BETi的交易信息幾乎沒(méi)有中斷過(guò)，但大多數(shù)交易額都較低，在1~2億美元之間徘徊，直到2021年MorphoSys以17億美元收購(gòu)Constellation Pharmaceuticals（核心產(chǎn)品為處于3期的BETi和處于2期的EZH2i），似乎宣告著BETi是可以成藥且具備一定價(jià)值的。

圖2 BETi交易事件（來(lái)源：各公司官網(wǎng)，豐碩創(chuàng)投整理）

而上文提到的2015年近20個(gè)BETi進(jìn)入到臨床，直到2021年，這批元老BETi僅剩下幾個(gè)仍在臨床上活躍著，更多的是近幾年陸續(xù)新入場(chǎng)的BETi，目前大約有14個(gè)BETi處于活躍的臨床階段，開發(fā)熱度不減。

圖3 活躍在臨床階段的BETi（來(lái)源：clinicaltrials和CDE，豐碩創(chuàng)投整理）

這里面涉及的中國(guó)公司有恒翼生物、加科思、貝達(dá)藥業(yè)、艾迪藥業(yè)和石藥集團(tuán)/中奇制藥。

難道BETi常見(jiàn)的DLT如血小板減少癥和胃腸道毒性得到了改善，還是它有限的有效性得到提升了？

下面介紹2款較為積極的BETi臨床進(jìn)展（CNST/MOR的CPI-0610和Zenith Epigenetics的ZEN-3694）及1款值得期待的尚未披露臨床數(shù)據(jù)的BETi（艾伯維的ABBV-744）。

CPI-0610單藥治療JAKi耐受或不適合的DIPSS Int-2及以上的MF（NCT02158858）

安全性：n=46，TEAE，僅羅列血液及胃腸道事件?！?級(jí)TEAE為63%，血小板減少癥為30%（3級(jí)為15%），貧血為15%（3級(jí)為13%），惡心為39%，腹瀉為37%（3級(jí)為4%），便秘為22%（3級(jí)為2%）。

有效性：TD組（輸血依賴組19人），Non-TD組（非輸血依賴組27人）。TD to TI（不用輸血）為21%，TD組的中位TI持續(xù)時(shí)間為32周、輸血強(qiáng)度降低超過(guò)30%的人群達(dá)到57%、SVR35（24周脾體積減少35%）為8%（Non-TD組為30%）、中位脾體積變化為-11%、TSS 50評(píng)分（24周較基線降低50%）為8%（Non-TD組為48%）和中位TSS變化為-22%，Non-TD組50%患者的血紅蛋白上升1.5g/dL，所有患者的骨髓纖維化分級(jí)至少提升1級(jí)為21%，有2例出現(xiàn)惡化。

CPI-0610聯(lián)合JAKi治療JAKi反應(yīng)欠佳或進(jìn)展的DIPSS Int-2及以上的MF（NCT02158858）

安全性：n=78，TEAE，僅羅列血液及胃腸道事件?！?級(jí)TEAE為58%，血小板減少癥為35%（3級(jí)為25%），貧血為14%（3級(jí)為11%），惡心為33%（3級(jí)為3%），腹瀉為51%（3級(jí)為4%）。

有效性：TD組36人，Non-TD組21人。TD to TI為36%，TD組的中位TI持續(xù)時(shí)間為27周、SVR35為21%（Non-TD組為29%）、中位脾體積變化為-19%（Non-TD組為-17%）、TSS 50評(píng)分為46%（Non-TD組為38%）和中位TSS變化為-58%（Non-TD組為-45%），所有患者的骨髓纖維化分級(jí)至少提升1級(jí)為41%，有3例出現(xiàn)惡化，81%用藥6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)改善。

小結(jié)：SVR35優(yōu)于歷史2L JAKi治療的數(shù)據(jù)（6~7%），并且貧血和骨髓纖維化這些與預(yù)后相關(guān)的指標(biāo)都得到改善。

圖4 歷史上2L JAKi治療的數(shù)據(jù)（來(lái)源：CNST推介材料）

CPI-0610聯(lián)合JAKi治療未經(jīng)JAKi治療的DIPSS Int-2及以上MF（NCT02158858）

安全性：n=78，TEAE，僅羅列血液及胃腸道事件?！?級(jí)TEAE為44%，血小板減少癥為32%（3級(jí)為8%），貧血為33%（3級(jí)為29%），惡心為17%，腹瀉為39%。

有效性：SVR35為67%、中位脾體積變化為-50%、TSS 50評(píng)分為57%和中位TSS變化為-59%，血紅蛋白有改善，骨髓纖維化分級(jí)至少提升1級(jí)為33%，有2例出現(xiàn)惡化，88%用藥6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)改善。

小結(jié)：SVR35優(yōu)于歷史1L JAKi-na?ve治療的數(shù)據(jù)（29~41.9%），并且貧血和骨髓纖維化這些與預(yù)后相關(guān)的指標(biāo)都得到改善。

圖5 歷史上1L JAKi-na?ve治療的數(shù)據(jù)（來(lái)源：CNST推介材料）

與眾多當(dāng)下在研BETi相比，血小板減少癥、惡心和腹瀉處于平均水平，但與JAKi相比，是很具競(jìng)爭(zhēng)力的，尤其在貧血這個(gè)與MF預(yù)后息息相關(guān)的指標(biāo)。

圖6 JAKAFI的label（來(lái)源：FDA）

PD表明CPI-0610通過(guò)促進(jìn)循環(huán)紅系祖細(xì)胞的成熟、增加骨髓紅細(xì)胞（與TD to TI相關(guān)）、逆轉(zhuǎn)JAKi介導(dǎo)的紅細(xì)胞分化和抑制MK細(xì)胞的增殖來(lái)發(fā)揮治療MF的作用。

JAKi Jakafi的2020年銷售額為19.37億美元，按照pharmacychecker上的價(jià)格算的年費(fèi)大約在10萬(wàn)美元左右（15mg BID算），涉及患者1.8萬(wàn)人，而歐美地區(qū)中高危MF患者大約有3~3.5萬(wàn)人，現(xiàn)實(shí)滲透率或超過(guò)50%，讓人對(duì)BETi CPI-0610更加充滿期待，如果成功獲批上市，這個(gè)收購(gòu)價(jià)真的很便宜。

圖7 MF歐美人群（來(lái)源：CNST推介材料）

ZEN-3694聯(lián)合恩雜魯胺治療經(jīng)阿比特龍/AR抑制劑治療的mCRPC（NCT02711956/NCT04145375）

安全性：藥物相關(guān)AE，n=75，僅羅列血液及胃腸道事件。3級(jí)血小板減少癥為4%，3例3級(jí)惡心，75例MTD未達(dá)到。

有效性：mPFS為9個(gè)月，優(yōu)于歷史2L單藥AR抑制劑的3~6個(gè)月。

小結(jié)：前列腺癌中ADT和ARSI治療的耐藥機(jī)制有20%是原發(fā)性耐藥，這里面主要由于較低的AR信號(hào)、組織學(xué)變化（變成t-SCNC/t-NEPC）和激活其它信號(hào)通路如BRD4/E2F1依賴性的通路。而ZEN-3694對(duì)低AR信號(hào)和阿比特龍?jiān)l(fā)性耐藥的mCRPC能夠獲得更長(zhǎng)的生存期。所以整體上看ZEN-3694在這個(gè)適應(yīng)癥上是很具競(jìng)爭(zhēng)力的。