對于晚期非小細胞肺癌（NSCLC），有效的治療只要能耐受一般是不會停止的。但是如果晚期患者經(jīng)過綜合治療后腫瘤完全緩解（CR），還需要一直治療嗎？WCLC 2021報道了廣東省人民醫(yī)院一項研究，研究證實寡轉移的EGFR突變NSCLC患者通過靶向和局部治療后實現(xiàn)CR，且血液檢測微小殘留病灶（MRD）為陰性后，暫停靶向藥治療的可行性。

藥物假期（drug holiday）是指患者停止用藥一段時間，可能從幾天、幾個月甚至到幾年。藥物假期有可能通過減少藥物對腫瘤細胞的選擇壓力而起到延緩藥物耐藥的作用，而且藥物假期也能減少藥物毒性蓄積，提高患者的生活質(zhì)量，此外還能降低患者的經(jīng)濟負擔。

藥物假期的好處雖然令人向往，但是落到現(xiàn)實，停藥后腫瘤進展，尤其是迅速進展的風險依然令人顧忌。如何能篩選出停藥后進展風險低的患者是藥物假期可行的前提。

另一方面局部鞏固治療（LCT）已被證實可提高接受靶向治療的晚期NSCLC患者的總體生存率，目前推薦LCT后繼續(xù)靶向治療。LCT后實現(xiàn)CR的晚期能否停藥呢？

WCLC 2021報道了廣東省人民醫(yī)院的一項小型的探索性研究，這是CTONG 1602（NCT03046316）研究的一部分。

研究招募一線靶向治療后未進展且接受了LCT的EGFR突變寡轉移的NSCLC患者，對這些患者進行血液微小殘留病灶（MRD）檢測，這其實是ctDNA的NGS檢測，包含338個基因。

圖一 MRD檢測

如果患者全部符合以下4個標準，則可停止EGFR靶向治療，進入藥物假期。

（1）手術后無影像可見病灶；(2) 陰性 MRD；(3)血清癌胚抗原(CEA)正常；(4)無癥狀。陰性 MRD 定義為未檢測到驅動基因或最多檢測到一種癌癥相關基因。

進入藥物假期的患者，每3個月進行一次隨訪，如果隨訪期間上述任何一個標準不達標，則重啟EGFR靶向治療。

2019 年 6 月至 2021 年 2 月期間，38 例 IIIB 或 IV 期 NSCLC 患者在一線靶向治療后的LCT 后進行 MRD 篩查。除 2 例 MRD 陽性患者外，36 例患者符合藥物假期標準，有7 例患者拒絕停藥，結果有29例患者進入藥物假期。

對于29例進入藥物假期的患者，先前的一線靶向治療的中位持續(xù)時間為298 天（0-1699 天）。藥物假期中位時間為 117 天（5-434 天）。

11 例(37.9%) 患者在隨訪期間至少一項藥物假期標準不達標，這些不達標患者的藥物假期中位時間為 165 天（55-434 天）。

上述11例患者中的6 例出現(xiàn)影像可見的病灶，5 例患者在先前的疾病部位復發(fā)（2例在肺部，3例在腦部），1例患者在新部位（腦）復發(fā)。所有這6例患者 (100%) 的EGFR靶向藥再次治療都有療效。

其余5 例患者為隨訪期間MRD陽性（EGFR 突變）和/或 CEA 水平升高。這5例患者在 EGFR靶向藥再次治療 3 個月后再次滿足藥物假期標準，其中 2 例因此獲得了第二個藥物假期。

廣東省人民醫(yī)院的這項研究非常有意義，首先證實了在經(jīng)過靶向治療和局部治療實現(xiàn)CR的寡轉移EGFR突變患者中藥物假期的可行性，患者獲得了4-5個月的藥物假期，最長的藥物假期超過1年，獲益明顯。此外藥物假期并未使EGFR靶向藥提早耐藥，所有藥物假期期間復發(fā)或指標異?；颊咴俅伟邢蛑委熅行?/strong>，有些患者甚至獲得二次藥物假期機會，顯示了藥物假期延緩耐藥的潛力。但我們也可以看到藥物假期期間腦部復發(fā)或新發(fā)腫瘤的患者比例較高，提示藥物假期可能不適合腦轉移患者。

其次這項研究也證實了MRD用于篩選低復發(fā)風險和監(jiān)測病情的作用，但是也顯示了血液MRD可能對腦部復發(fā)風險的預測能力較低，因為在這項研究中藥物假期期間腦部復發(fā)或新發(fā)腫瘤的患者比例較高。這可能是由于血腦屏障阻礙了腦轉移腫瘤細胞脫落的ctDNA進入血液循環(huán)。而腦脊液MRD檢測的作用目前仍不明確。

總之這項研究為MRD指導不同分期NSCLC實現(xiàn)藥物假期的藍圖畫上了第一筆。

圖二 MRD指導不同分期NSCLC實現(xiàn)治療假期的研究構想

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