HER2突變在非小細(xì)胞肺癌中屬于罕見突變，以前的一些泛EGFR TKI和HER2單抗，乃至靶向HER2的ADC藥物（T-DM1）治療HER2 NSCLC效果都不好。好在近年新型藥物不斷涌現(xiàn)，ESMO 2021大會報(bào)道了ADC藥物T-DXd（DS-8201）和TKI波齊替尼治療HER2突變NSCLC的新數(shù)據(jù)，這兩種藥物的客觀緩解率（ORR）達(dá)到50%左右，遠(yuǎn)超先前的靶向藥物。

今年ESMO大會上抗體耦聯(lián)（ADC）藥物大放異彩，其中風(fēng)頭最盛的要數(shù)靶向HER2的T-DXd（DS-8201曲妥珠單抗-德魯替康），在HER2陽性乳腺癌二線治療的DESTINY-Breast03研究中吊打同樣是HER2 ADC藥物的T-DM1（曲妥珠單抗-美坦新），中位無進(jìn)展生存期（PFS）高達(dá)25.1個(gè)月， HR低至0.27。

在NSCLC方面T-DXd同樣精彩，DESTINY-Lung01研究HER2突變隊(duì)列結(jié)果在ESMO 2021公布，并同期發(fā)表于醫(yī)學(xué)頂刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）。

DESTINY-Lung01為國際多中心II期研究，HER2突變隊(duì)列入組了91例攜帶HER2突變的晚期非鱗NSCLC患者，34.1%為亞裔，57.1%為非吸煙，36.3%為無癥狀腦轉(zhuǎn)移，入組患者接受T-DXd 6.4 mg/kg，每3周1次靜脈滴注。

圖一 入組患者基線特征

入組患者絕大多數(shù)（90例）既往接受過抗腫瘤治療，中位治療線數(shù)2，最多達(dá)7線治療。94.5%接受過含鉑化療，65.9%接受過免疫治療，19.8%接受過多西他賽化療，14.3%接受過HER2 TKI治療。

圖二 入組患者既往治療情況

在中位隨訪13.1個(gè)月后，總體人群的ORR為55%（95% CI，44~65），其中1例患者取得了完全緩解（CR）。中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為9.3個(gè)月（95% CI, 5.7~14.7），中位PFS 為8.2個(gè)月（95% CI, 6.0~11.9），中位總生存期（OS）是17.8個(gè)月（95% CI, 13.8~22.1）。任何亞型的HER2突變均可獲益，無論是位于激酶域的突變，還是其他位置的突變；即使未檢測出HER2蛋白表達(dá)或基因擴(kuò)增患者，亦可獲益。

圖三 緩解情況匯總

圖四 腫瘤變化瀑布圖，可見絕大部分腫瘤都有縮小，不論HER2突變類型，HER2蛋白表達(dá)高中低乃至無表達(dá)，HER2基因有無擴(kuò)增均有縮小

圖五 腫瘤隨時(shí)間變化圖，大部分腫瘤都迅速緩解，但也有小部分是延遲緩解的

圖六 PFS和OS曲線

T-DXd為大分子藥物，其對顱內(nèi)病灶是否有效值得關(guān)注。91例患者中有33例在基線時(shí)有無癥狀腦轉(zhuǎn)移，其中14例接受過放療，19例未接受過。亞組分析顯示，T-DXd對腦轉(zhuǎn)移患者同樣取得較好療效，有和無腦轉(zhuǎn)移患者的ORR分別為54.5%和55.2%，未見明顯差異。不過，該研究未單獨(dú)對顱內(nèi)病灶進(jìn)行療效評估， T-DXd對顱內(nèi)病灶的確切療效仍有待研究。

此外接受過含鉑化療和免疫治療的患者ORR似乎有提高趨勢。

圖七 亞組ORR分析，注意數(shù)據(jù)點(diǎn)偏右的為接受過含鉑化療和免疫治療的患者

在安全性上，整體耐受性良好，≥3級藥物相關(guān)不良事件發(fā)生率46.2%，嚴(yán)重藥物相關(guān)不良事件發(fā)生率為19.8%。

25.3%的患者因藥物相關(guān)不良事件終止用藥，多數(shù)與研究者報(bào)告的肺炎（13.2%）和間質(zhì)性肺?。?.5%）相關(guān)。

34.1%的患者因藥物相關(guān)不良事件降低藥物劑量，多數(shù)與惡心（11.0%）和疲勞（8.8%）相關(guān)。

圖八安全性匯總

常見為胃腸道和血液系統(tǒng)副反應(yīng)，包括惡心（73%），疲乏（53%），脫發(fā)（46%），嘔吐（40%），中性粒細(xì)胞下降（35%）、貧血（33%）等。3級及以上不良事件主要為中性粒細(xì)胞下降（19%）和貧血（10%）。

圖九 藥物相關(guān)不良事件

間質(zhì)性肺病（ILD）是需要特別關(guān)注的副反應(yīng)，在研究中整體發(fā)生率為26.4%，多數(shù)為1-2級，3級4例（4.4%），2例（2.2%）患者因ILD死亡。

至數(shù)據(jù)截取時(shí)，54%的ILD/肺炎患者完全恢復(fù)。

圖十 藥物相關(guān)間質(zhì)性肺病/肺炎

T-DXd治療HER2突變NSCLC療效是強(qiáng)大的，但I(xiàn)LD需要注意。如果忌憚T-DXd的ILD，有沒有其他選擇呢？

波齊替尼雖然在EGFR外顯子20插入突變上翻了跟頭，但在HER2 外顯子20插入突變(HER2 ex20 ins)上又顯示出有希望的療效。

ESMO 2021報(bào)道了波齊替尼ZENITH20研究隊(duì)列4的研究數(shù)據(jù)，這是一線治療HER2 ex20 ins的研究。研究最初入組48例患者，接受16mg每天一次（QD）口服波齊替尼治療，這部分患者研究已經(jīng)完成，大會報(bào)道的是這部分患者的數(shù)據(jù)。研究后續(xù)入組患者接受8mg每天兩次（BID）口服波齊替尼治療，已經(jīng)入組23例患者，仍在繼續(xù)招募。

圖十一 ZENITH20研究隊(duì)列4入組患者特征

48例患者中確認(rèn)的 ORR為 43.8%，1例患者完全緩解（CR），疾病控制率（DCR） 75% ，加上尚待確認(rèn)緩解的患者 ORR 為47.9%。中位DOR 5.4個(gè)月，仍有4例（8%）的患者繼續(xù)治療。

圖十二 16mg QD波齊替尼患者緩解情況

圖十三 16mg QD波齊替尼治療后腫瘤變化瀑布圖，88%的患者腫瘤縮小，中位縮小35%

圖十四 DOR曲線，客觀緩解的患者中42%緩解超過6個(gè)月，24%緩解超過12個(gè)月

安全性方面，治療相關(guān)嚴(yán)重不良事件發(fā)生率10%，88%的患者暫停用藥，77%的患者藥物減量，13%的患者終止治療。

不良反應(yīng)主要是EGFR TKI常見的腹瀉（3級15%）、皮疹（3級35%）、口腔粘膜炎（3級21%）、甲溝炎（3級8%）。另外注意肺炎（3級2%）。

圖十五 16mg QD波齊替尼安全性和常見不良事件匯總

波齊替尼一線治療EGFR ex20 ins 的晚期NSCLC療效也比較好，16mg QD的不良反應(yīng)與其他2代EGFR TKI相似，安全性總體上比T-DXd要好。ZENITH20研究隊(duì)列5提示8mg BID波齊替尼能降低嚴(yán)重不良反應(yīng)，提高患者耐受性和抗腫瘤效果，隊(duì)列4將繼續(xù)入組患者 接受8mg BID波齊替尼治療，期待波齊替尼后續(xù)有更好的表現(xiàn)。