局灶節(jié)段性腎小球硬化（FSGS）并不是特定的疾病，而是一種病理改變。它既可以描述以原發(fā)性足細(xì)胞損傷為特征的疾病，也可以描述其它類型慢性腎臟疾病（CKD）中的繼發(fā)病變。

FSGS 是成人腎病綜合征常見的病理類型之一，我國 FSGS 約占腎活檢總數(shù)的 3.3%-16%。FSGS 預(yù)后較差，是激素抵抗型腎病綜合征（SRNS）常見的原因之一，有研究發(fā)現(xiàn)，如果蛋白尿持續(xù)不緩解，有 50% 的 FSGS 腎病綜合征患者 5-10 年內(nèi)將進(jìn)展為終末期腎?。‥SRD）。

分類

FSGS 主要分為原發(fā)性、繼發(fā)性和遺傳性三類。其中原發(fā)性是由腎臟本身的病變導(dǎo)致；繼發(fā)性則是指有明確的病因，包括病毒（HIV）、藥物和毒素（鋰中毒）、腎組織減少（孤立腎）、腎缺血缺氧（高血壓腎損害、腎動脈狹窄）、重度肥胖等。

足細(xì)胞損傷在 SRNS/FSGS 的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，這種損傷可能是由編碼維持足細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵蛋白質(zhì)的基因突變引起的。由基因突變引起的 FSGS 被稱作遺傳性 FSGS。相同的基因突變個體可能表現(xiàn)為不同的表型，這表明修飾因素也會影響疾病表型。

致病基因

引起非綜合性征 FSGS 的致病基因包括 NPHS1/2、CD2AP、MYO1E 或 PLCε1 等，這些基因突變引起的 FSGS 具有常染色體隱性遺傳的特點(diǎn)，患者常于兒童時期發(fā)病。a-actinin-4、TRPC6 和 INF2 的突變則表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳，患者多于成人期發(fā)病，一般無明顯的腎病綜合征表現(xiàn)。

某些蛋白質(zhì)不僅在足細(xì)胞中表達(dá)，也表達(dá)于其他組織和細(xì)胞中。當(dāng)編碼這類蛋白的基因突變是，不僅會引起 FSGS，還會導(dǎo)致一系列臨床綜合征。

基因檢測

對于遺傳性 FSGS 來說，基因檢測至關(guān)重要。除了協(xié)助臨床診斷，增加我們對發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識，還可以指導(dǎo)治療，使其更加個體化。但是由于基因檢測費(fèi)用較高、時間較長，因此臨床上對于基因檢測對象的選擇較為慎重。

具有家族史的 FSGS 患者應(yīng)進(jìn)行基因檢測。與散發(fā)性 FSGS 患者相比，家族性 FSGS 多數(shù)對激素和免疫抑制治療反應(yīng)差，預(yù)后差。目前已確定多種足細(xì)胞相關(guān)基因突變可導(dǎo)致家族性 FSGS。

早發(fā)兒童腎病綜合征需要行基因檢測。由于大部分腎病綜合征患兒并不常規(guī)行腎活檢，因此兒童中 FSGS 的發(fā)病率可能被低估，尤其是激素抵抗的患兒。

基因突變的概率與發(fā)病年齡成反比，在 FSGS 和 SRNS 的患者中，60%-100% 的 1 歲以內(nèi)嬰兒、40%-60% 的幼兒、25%-40% 的大齡兒童和 10%-25% 的青少年中發(fā)現(xiàn)致病性突變?；驒z測可以為懷孕提供遺傳咨詢。在患有 SRNS 的兒童中，遺傳性的概率很高，因此確定患兒的基因突變可以幫助父母決定新的懷孕計(jì)劃。

目前散發(fā)性 FSGS 的成年人是否需要基因檢測存在爭議，因?yàn)橥ǔＭ蛔兊陌l(fā)生率非常低，但是基因檢測仍然有很多好處。

絕大多數(shù)單基因型 FSGS 患者對激素?zé)o反應(yīng)，因此，確定疾病的遺傳原因一定程度上可避免大量激素的非必要應(yīng)用，同時還可能發(fā)現(xiàn)對環(huán)孢素、輔酶 Q10 或維生素 B12 存在反應(yīng)的有利突變，比如一些 COQ6、COQ2 和 COQ8B 突變的患者可能對輔酶 Q10 替代療法有反應(yīng)。

FSGS 腎移植術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，首次腎移植后復(fù)發(fā)率約為 30%-40%，但遺傳型 FSGS 的復(fù)發(fā)率僅僅不到 10%，因此基因檢測可以預(yù)測 FSGS 移植患者的預(yù)后。

對于合并其它臨床綜合征表現(xiàn)的患者，也應(yīng)進(jìn)行基因檢測。該類患者可能有腎外多系統(tǒng)受累，例如：皮膚病變、耳聾、神經(jīng)系統(tǒng)異常、眼部異常、骨骼異常等。

測序方法

以往 Sanger 測序是基因診斷的「金標(biāo)準(zhǔn)」，因?yàn)樗哂懈叨鹊奶禺愋院兔舾行?。它被用于檢測已知疾病基因的特定點(diǎn)突變或小的插入缺失（<5-10 bp）。但是當(dāng)讀取長度大于 1 kb 時，序列檢測質(zhì)量會下降，所以 Sanger 測序不能用于檢測大的結(jié)構(gòu)變異，只能根據(jù)發(fā)病年齡、遺傳方式和臨床病理表現(xiàn)，逐步篩選少數(shù)最常見的突變基因，其成本高、處理時間長，臨床應(yīng)用受到較大限制。

相比之下，高通量測序技術(shù)（NGS）能夠以較低的成本快速分析大量 DNA。其中全外顯子組測序（WES）與全基因組測序（WGS）提供了更全面的基因組評估，并為發(fā)現(xiàn)新的致病基因提供了可能。隨著 NGS 費(fèi)用的下降，未來 WES 和 WGS 可能將成為基因組診斷的首選方式。

隨著越來越多的突變基因被發(fā)現(xiàn)，遺傳因素在 FSGS 的發(fā)病機(jī)制中也受到了越來越多的重視，未來勢必會有更多的目光放在 FSGS 的基因檢測上。