惡性腫瘤是我國(guó)居民生命健康的重要威脅，腫瘤的早期篩查作為腫瘤防控最有效的手段，已成為健康中國(guó)戰(zhàn)略的重要組成部分。數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)2020年原發(fā)性肝癌發(fā)病率居惡性腫瘤第五位，死亡率居第三位，早診率僅23%，5年生存率不到15%。我國(guó)龐大的慢性肝病人群的篩查壓力與肝癌早診率、生存率較低的現(xiàn)實(shí)情況，亟需全新腫瘤早篩平臺(tái)技術(shù)和適合中國(guó)國(guó)情的肝癌篩查策略的建立。

9月27日，由和瑞基因主辦的“硬核 | 匠心至初心，求索至求真”主題腫瘤早篩專(zhuān)場(chǎng)會(huì)于2021CSCO期間成功召開(kāi)。南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院侯金林教授與重慶醫(yī)科大學(xué)病毒性肝炎研究所任紅教授擔(dān)任大會(huì)主席，國(guó)家癌癥中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院張凱教授、清華大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院肺癌中心支修益教授、海軍軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院陳磊教授、山東大學(xué)第二醫(yī)院王磊教授、北京大學(xué)人民醫(yī)院楊帆教授、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院張樹(shù)才教授、南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院樊蓉教授、浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院裘云慶教授等嘉賓共同出席了本次會(huì)議，圍繞腫瘤早篩的現(xiàn)狀、技術(shù)、策略和未來(lái)發(fā)展展開(kāi)了深入的闡述與討論，為我們淋漓盡致地呈現(xiàn)了肝癌、肺癌早篩早診的“中國(guó)成果”與“中國(guó)方案”。

肝癌早診早治的實(shí)現(xiàn)與患者總體生存率、治愈率的提高息息相關(guān)。然而，現(xiàn)有的肝癌早篩技術(shù)在敏感性、特異性等方面仍然存在著一定的局限。例如，對(duì)于巴塞羅那分期（BCLC）0期和A期的肝癌患者，甲胎蛋白（AFP）的診斷準(zhǔn)確性?xún)H有22.2%和16.7%，異常凝血酶原（PIVKA-Ⅱ）診斷準(zhǔn)確性也只有55.6%和61.1%，但通過(guò)篩查能夠獲益最高的，也恰恰是這些極早期和早期的肝癌患者。如何有效地提升檢測(cè)技術(shù)的敏感性和特異性，直接關(guān)系著患者能否得到根治性治療的機(jī)會(huì)，有著重要的臨床價(jià)值，吸引著腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療的萬(wàn)千從業(yè)者不斷嘗試、挑戰(zhàn)。

此次衛(wèi)星會(huì)上，海軍軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院陳磊教授首次正式披露了PreCar項(xiàng)目前瞻性研究最新成果（PreCar-S）。結(jié)果顯示，以cfDNA全基因組測(cè)序?yàn)榛A(chǔ)，結(jié)合末端序列（motif）、片段大小分布（fragmentation）、核小體印跡（nucleosome footprint）等多維度基因組學(xué)特征構(gòu)建的HIFI技術(shù)，與傳統(tǒng)的甲胎蛋白、異常凝血酶原等血清學(xué)標(biāo)志物整合后，可以顯著提升肝癌早篩的敏感性和特異性，有效地檢出更多的極早期肝癌患者。陳磊教授指出，研究隊(duì)列篩查出極早期患者比例較自然人群超過(guò)20倍，較現(xiàn)有金標(biāo)準(zhǔn)可提前預(yù)警肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，特別是對(duì)于PreCar-S模型篩查陽(yáng)性的患者，發(fā)現(xiàn)其中有超過(guò)60%的患者都可以較傳統(tǒng)的影像學(xué)技術(shù)提前6個(gè)月實(shí)現(xiàn)肝癌極早期的診斷。

基于PreCar項(xiàng)目研究成果，和瑞基因成功轉(zhuǎn)化了首款基于cfDNA全基因組測(cè)序多維度肝癌早篩產(chǎn)品——萊思寧，并于2020年8月正式發(fā)布?；谌珖?guó)多中心前瞻性萬(wàn)人隊(duì)列驗(yàn)證，該產(chǎn)品有著極高的敏感性和特異性，有望實(shí)現(xiàn)肝癌的早預(yù)警、早診斷、早治療，有效延長(zhǎng)肝癌患者生存期。PreCar全國(guó)多中心前瞻性萬(wàn)人隊(duì)列研究既為萊思寧產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)提供了堅(jiān)實(shí)的支撐，其優(yōu)異的前瞻性研究數(shù)據(jù)結(jié)果也進(jìn)一步驗(yàn)證了cfDNA全基因組測(cè)序肝癌早篩技術(shù)在中國(guó)真實(shí)世界患者人群中檢測(cè)的穩(wěn)定性和有效性。

cfDNA全基因組測(cè)序多維度肝癌早篩產(chǎn)品

在肝癌早篩研究與臨床實(shí)踐突飛猛進(jìn)的背后，基于中國(guó)人群萬(wàn)人隊(duì)列，由中國(guó)團(tuán)隊(duì)自主開(kāi)發(fā)的平臺(tái)技術(shù)——HIFI功不可沒(méi)。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，HIFI技術(shù)區(qū)分肝癌和非肝癌人群的敏感性與特異性分別為95.42%與97.91%（AUC = 0.996），在同類(lèi)研究中表現(xiàn)出眾，相關(guān)臨床研究成果已發(fā)表于國(guó)際權(quán)威期刊Cell Research（影響因子20.5）。借助于先進(jìn)的生物信息及機(jī)器學(xué)習(xí)算法，HIFI技術(shù)成功地整合了多個(gè)維度的基因組信息構(gòu)建分類(lèi)模型，突破了單個(gè)標(biāo)志物檢測(cè)的局限性，正如國(guó)家癌癥中心、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院張凱教授所言，國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)大規(guī)模研究的結(jié)果表明，多維度的檢測(cè)及整合分析有望進(jìn)一步提升檢測(cè)的敏感性和特異性，是腫瘤檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展方向。HIFI技術(shù)充分體現(xiàn)了分子檢測(cè)的先進(jìn)理念，貼合中國(guó)人群的疾病與基因特征，憑借著極高的檢測(cè)精度，已經(jīng)在肝癌早篩領(lǐng)域“初露鋒芒”，為這一平臺(tái)型技術(shù)向肝癌全病程領(lǐng)域的拓展打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

基于HIFI技術(shù)的多項(xiàng)前沿研究發(fā)表在國(guó)際權(quán)威期刊

隨著2021年7月PreCar項(xiàng)目Ⅱ期“肝結(jié)節(jié)良惡性鑒別診斷全國(guó)多中心”項(xiàng)目的啟動(dòng)以及針對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)研究項(xiàng)目的規(guī)劃與推進(jìn)，HIFI技術(shù)將不僅服務(wù)于肝癌早篩，而是拓展到更多診療環(huán)節(jié)，以期幫助更多的肝癌患者群體。

HIFI技術(shù)在肝癌中應(yīng)用的成功經(jīng)驗(yàn)和廣闊前景，讓我們對(duì)液體活檢技術(shù)在其他腫瘤早期篩查中的應(yīng)用有了更多的期待。肺癌是我國(guó)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，如何通過(guò)有效的早期篩查實(shí)現(xiàn)早診斷早治療是國(guó)內(nèi)乃至全球的研究熱點(diǎn)。北京大學(xué)人民醫(yī)院楊帆教授指出，國(guó)外大型的RCT研究中，低劑量螺旋CT作為早篩手段在美國(guó)的NLST研究和歐洲的NELSON研究中取得了陽(yáng)性結(jié)果，然而，該技術(shù)最為嚴(yán)重的問(wèn)題在于假陽(yáng)性率過(guò)高，在美國(guó)的NLST研究中假陽(yáng)性率超過(guò)了96%，可能會(huì)帶來(lái)不必要的負(fù)擔(dān)和風(fēng)險(xiǎn)。

早期肺癌中釋放腫瘤特異的ctDNA已被證實(shí)，但是分期越早，腫瘤負(fù)荷越小，循環(huán)腫瘤DNA的豐度越低。如果圍繞單點(diǎn)核苷酸的突變進(jìn)行檢測(cè)，單純?cè)黾訙y(cè)序深度無(wú)法有效提高檢測(cè)敏感性。楊帆教授介紹了由北京大學(xué)人民醫(yī)院牽頭聯(lián)合多家醫(yī)院、和瑞基因共同開(kāi)展的肺癌早篩先導(dǎo)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，數(shù)據(jù)顯示，相較于常規(guī)血清蛋白標(biāo)志物，基于和瑞基因HIFI平臺(tái)技術(shù)所構(gòu)建的肺癌多維度早篩技術(shù)具有更優(yōu)的早期肺癌檢測(cè)效能（AUC=0.912，ROC曲線(xiàn)下面積超過(guò)了0.9）。其中I期肺癌占比80.9%，肺腺癌占比89.2%，較國(guó)內(nèi)外其他研究更加符合我國(guó)肺癌的發(fā)病特點(diǎn)。楊帆教授提出，HIFI模型肺癌早篩技術(shù)對(duì)區(qū)分腫瘤與非腫瘤人群具有較高的準(zhǔn)確性，在區(qū)分肺鱗癌與肺腺癌等不同亞型上也具有優(yōu)異的性能。與現(xiàn)有的基于液體活檢技術(shù)的肺癌診斷模型相比，對(duì)早期肺癌檢出率更具優(yōu)勢(shì)；其對(duì)肺癌整體檢測(cè)效能領(lǐng)先部分國(guó)際研究結(jié)果。

PreCar項(xiàng)目一期取得的豐碩成果和HIFI技術(shù)在多個(gè)癌種的優(yōu)異表現(xiàn)，既讓我們?yōu)橹奈?，也帶?lái)了深深的思考。中國(guó)有著世界上最為豐富的遺傳資源和臨床資源，如何充分挖掘、利用這些資源，在產(chǎn)、學(xué)、研的協(xié)力下，從臨床需求中孕育出一流的臨床研究，開(kāi)發(fā)出科學(xué)先進(jìn)的技術(shù)與方法，轉(zhuǎn)化出成熟可靠的產(chǎn)品，從而回應(yīng)和滿(mǎn)足人民健康的迫切需求，這絕非自然而然、水到渠成的事情，而依賴(lài)于深厚的技術(shù)底蘊(yùn)、高效的協(xié)作模式，以及科學(xué)合理的轉(zhuǎn)化與激勵(lì)機(jī)制。PreCar項(xiàng)目的迅速推進(jìn)和HIFI平臺(tái)技術(shù)的成功開(kāi)發(fā)與拓展無(wú)疑為我們提供了值得研究與借鑒的范例。

大會(huì)主席侯金林教授對(duì)PreCar成果給予了高度肯定，以PreCar為基礎(chǔ)，不僅開(kāi)發(fā)了cfDNA全基因組測(cè)序（HIFI）肝癌早篩技術(shù)，更重要的是讓一些患者盡早獲得了根治性治療的機(jī)會(huì)。隨著對(duì)PreCar數(shù)據(jù)的進(jìn)一步挖掘，推動(dòng)理論發(fā)展并與實(shí)踐結(jié)合，將進(jìn)一步凸顯項(xiàng)目的戰(zhàn)略意義，引領(lǐng)中國(guó)腫瘤早篩早診早治工作的發(fā)展。

宏大的愿景之下，HIFI技術(shù)將為我國(guó)的癌癥防控事業(yè)帶來(lái)實(shí)實(shí)在在的助力與改變。今年6月22日， PreCar專(zhuān)家組制定的《中國(guó)肝癌早篩策略專(zhuān)家共識(shí)》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《共識(shí)》）正式發(fā)布，這是全球范圍內(nèi)首個(gè)聚焦肝癌早篩的專(zhuān)家共識(shí)，成功構(gòu)建了切實(shí)可行的、適合我國(guó)國(guó)情的肝癌篩查、診療策略。南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院樊蓉教授介紹，《共識(shí)》提出金字塔式的精準(zhǔn)化分層篩查策略，納入了超聲、磁共振、甲胎蛋白、異常凝血酶原等檢測(cè)手段，并優(yōu)先推薦將cfDNA全基因組測(cè)序肝癌早篩技術(shù)納入到篩查流程中。《共識(shí)》強(qiáng)調(diào)，cfDNA全基因組測(cè)序多維度肝癌早篩技術(shù)性能較穩(wěn)定，重復(fù)性高，不受篩查對(duì)象肝病史、臨床病理特征和地域影響，在“金字塔”式肝癌篩查中起著重要的作用。

萊思寧被納入中國(guó)首個(gè)肝癌早篩策略專(zhuān)家共識(shí)

重慶醫(yī)科大學(xué)病毒性肝炎研究所任紅教授強(qiáng)調(diào)，在建立早篩的技術(shù)體系、篩查策略和臨床路徑的同時(shí)，我們還需要包括基層醫(yī)院在內(nèi)的各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的共同參與，需要加強(qiáng)患者教育，從預(yù)防的角度，從公共衛(wèi)生的角度推進(jìn)腫瘤早篩，在多方共同努力下才能使腫瘤的防治的核心問(wèn)題得以解決。

健康生活是人民的美好愿望，而腫瘤防治是一項(xiàng)極為復(fù)雜的系統(tǒng)工程，和瑞基因完成了以HIFI技術(shù)為代表的完整腫瘤早篩底層技術(shù)平臺(tái)開(kāi)發(fā)工作，不僅為腫瘤早篩提供了先進(jìn)的檢測(cè)手段和成熟的臨床產(chǎn)品，更為整個(gè)腫瘤精準(zhǔn)診療領(lǐng)域展現(xiàn)了臨床需求驅(qū)動(dòng)技術(shù)創(chuàng)新的良好范例，探索出一條適合中國(guó)國(guó)情的，將科研成果有效轉(zhuǎn)化的路徑，積累了寶貴的經(jīng)驗(yàn)。相信隨著PreCar項(xiàng)目的持續(xù)推進(jìn)，深耕腫瘤全病程管理基因檢測(cè)的和瑞基因團(tuán)隊(duì)，將在“未來(lái)3-5年，構(gòu)建中國(guó)主要高危高發(fā)瘤種早篩，交付中國(guó)腫瘤早篩方案”的宏大愿景指引下取得更多突破！