速遞 | 針對慢性乙肝病毒感染，單堿基編輯技術(shù)展現(xiàn)功能性治愈潛力

劉得光3p6n6zqq 2021-09-30

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▎藥明康德內(nèi)容團隊編輯

近日，Beam Therapeutics公司宣布，臨床前研究結(jié)果顯示了其胞嘧啶堿基編輯器（CBE）在體外模型中，降低乙肝病毒表面抗原（HBsAg）表達，防止乙肝病毒水平在抗病毒藥物停用后反彈的潛力。

慢性乙肝病毒（HBV）感染會提高肝硬化、肝功能衰竭和肝癌等危及生命的健康問題的風險。慢性乙肝感染的一個標志是在肝細胞核中持續(xù)存在共價環(huán)狀DNA（cccDNA）。而且乙肝病毒DNA能夠整合到感染細胞的基因組中。雖然目前的抗病毒療法能夠控制HBV復制，但是它們不能清除cccDNA。無法阻止cccDNA引起的HBV水平反彈是治愈乙肝需要解決的關(guān)鍵性挑戰(zhàn)之一。

圖片來源：Beam公司官網(wǎng)

堿基編輯器可以在不引起雙鏈斷裂的情況下，將特定堿基轉(zhuǎn)化為另一個堿基。在HBV感染的細胞中，CBE可以在cccDNA的多個位置精準引入終止密碼子，從而抑制病毒基因表達。

▲使用堿基編輯功能性治愈乙肝的策略（圖片來源：Beam Therapeutics公司官網(wǎng)）

在體外實驗中，研究人員篩選出靶向HBV基因組的兩種指導RNA（gRNA），用它們介導在HBV基因組的不同位置引入終止密碼子。實驗結(jié)果顯示，使用堿基編輯成功降低HBsAg和HBeAg蛋白表達，以及HBV的DNA和RNA水平。堿基編輯的效率在30%-60%。

▲堿基編輯成功降低多種HBV病毒指標（圖片來源：Beam Therapeutics公司官網(wǎng)）

將堿基編輯與標準抗病毒藥物lamivudine聯(lián)用將堿基編輯效率進一步提高20%，導致更高的抗病毒效果。而且，在長期HBV感染的原代肝細胞培養(yǎng)中，單堿基編輯與lamivudine聯(lián)用，能夠防止lamivudine停藥之后病毒水平的反彈。

▲單堿基編輯防止lamivudine停藥之后病毒水平的反彈（圖片來源：Beam Therapeutics公司官網(wǎng)）

基于這一結(jié)果，Beam公司計劃在體內(nèi)模型中對堿基編輯治療慢性乙肝進行概念驗證研究。

參考資料：

[1] Beam Therapeutics Announces Preclinical Data Highlighting Potential of Base Editors to Target Disease Drivers of Chronic Hepatitis B Infection. Retrieved September 28, 2021, from https://investors./news-releases/news-release-details/beam-therapeutics-announces-preclinical-data-highlighting

[2] cccDNA inactivation using cytosine base editors. Retrieved September 28, 2021, from https:///wp-content/uploads/2021/09/cccDNA-inactivation-using-CBE_final.pdf