轉(zhuǎn)移前生態(tài)位（原發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移的基本要求）的特征之一是免疫抑制巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)。這些巨噬細(xì)胞如何獲得它們的表型在很大程度上仍未得到探索。美國(guó)肯塔基州路易斯維爾大學(xué)的Jun Yan教授在CellMetabolism雜志上發(fā)表文章，報(bào)道了腫瘤來(lái)源的外泌體通過(guò)NF-kB依賴性、糖酵解占主導(dǎo)地位的代謝重編程，刺激轉(zhuǎn)移前生態(tài)位巨噬細(xì)胞向免疫抑制表型發(fā)展，從而促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。這些促轉(zhuǎn)移巨噬細(xì)胞的特征是PD-L1的從頭合成增加和乳酸產(chǎn)量增加。
肺癌，尤其是非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC)，是世界范圍內(nèi)常見的癌癥形式。20%-54%的實(shí)體癌患者發(fā)生轉(zhuǎn)移性肺癌。越來(lái)越多的證據(jù)表明，癌癥轉(zhuǎn)移是一個(gè)時(shí)間和空間過(guò)程，始于在遠(yuǎn)處組織內(nèi)形成有利的局部環(huán)境。雖然未來(lái)的轉(zhuǎn)移部位不存在癌細(xì)胞，但免疫抑制、炎癥和血管生成等癌癥相關(guān)特性準(zhǔn)備并允許循環(huán)腫瘤細(xì)胞移植和生長(zhǎng)。巨噬細(xì)胞是轉(zhuǎn)移前生態(tài)位中更顯著的免疫細(xì)胞群之一。乳腺癌和結(jié)腸癌模型中巨噬細(xì)胞的消耗顯著減少了轉(zhuǎn)移性結(jié)節(jié)的數(shù)量，表明巨噬細(xì)胞在促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移方面發(fā)揮了重要作用。然而，關(guān)于驅(qū)動(dòng)這種轉(zhuǎn)移前巨噬細(xì)胞表型的機(jī)制的許多問(wèn)題仍有待闡明。例如，如果巨噬細(xì)胞是轉(zhuǎn)移前生態(tài)位形成最早階段的主要參與者，那么驅(qū)動(dòng)免疫抑制表型的啟動(dòng)因素和細(xì)胞過(guò)程是什么？對(duì)這些問(wèn)題的回答可對(duì)降低原發(fā)性腫瘤轉(zhuǎn)移可能性的新療法的開發(fā)加深了解。
一種提議的驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)移前生態(tài)位形成的機(jī)制是可溶性因子從原發(fā)腫瘤分泌到體循環(huán)中。這些腫瘤分泌因子包括各種細(xì)胞因子，尤其是腫瘤來(lái)源的外泌體 (TDE)。TDE是小的細(xì)胞外囊泡，包含來(lái)自其母細(xì)胞的RNA、DNA、蛋白質(zhì)、代謝物和 microRNA。根據(jù)其表面整合素譜，TDE通常歸巢到具有特定的高度血管化組織，如肺和肝臟。從頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者血漿中分離出的外泌體總濃度與疾病活動(dòng)狀態(tài)呈正相關(guān)，表明其具有致病性。鑒于外泌體在體液中的豐度和傾向，它們?cè)谂R床上正被用作潛在的癌癥生物標(biāo)志物。人們?cè)絹?lái)越關(guān)注TDE如何促進(jìn)腫瘤微環(huán)境中復(fù)雜的細(xì)胞內(nèi)通訊。TDE能夠通過(guò)促炎細(xì)胞因子的分泌、血管生成的促進(jìn)、TLR-3驅(qū)動(dòng)的中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和骨髓源性抑制細(xì)胞 (MDSC) 的募集來(lái)調(diào)節(jié)腫瘤進(jìn)展。包括microRNA在內(nèi)的外泌體因子與促進(jìn)各種癌癥中的轉(zhuǎn)移前生態(tài)位形成有關(guān)。在腹腔內(nèi)腫瘤轉(zhuǎn)移率最高的卵巢癌中，TDE已被證明通過(guò)IL-6和FasL介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞逃逸機(jī)制誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移前生態(tài)位形成。最近在小鼠和人類中的表征表明，PD-L1在TDE上的表達(dá)有助于全身免疫抑制、更高的總體腫瘤負(fù)荷和各種癌癥類型的存活率降低。然而，TDEs如何在巨噬細(xì)胞等繼發(fā)細(xì)胞類型中驅(qū)動(dòng)PD-L1表達(dá)，以及這是否有助于轉(zhuǎn)移前生態(tài)位的形成在很大程度上仍未得到探索。該報(bào)道探究了TDE是否有助于巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的轉(zhuǎn)移前生態(tài)位形成，如果是，是通過(guò)什么機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)外源性TDE給藥增加了皮下荷瘤小鼠肺部的轉(zhuǎn)移負(fù)擔(dān)。用TDEs治療的小鼠在組織駐留間質(zhì)巨噬細(xì)胞 (IMs) 上增加了PD-L1的表達(dá)。TDE通過(guò)依賴于損傷相關(guān)分子模式 (DAMP)、高遷移率族框1 (HMGB-1) 和 Toll樣受體 2 (TLR2) 的機(jī)制增加巨噬細(xì)胞上PD-L1的表達(dá)。巨噬細(xì)胞中PD-L1的增加源于增強(qiáng)的從頭合成，隨后通過(guò)抑制效應(yīng)T細(xì)胞功能來(lái)減少免疫反應(yīng)。此外，研究闡明了PD-L1表達(dá)與NF-kB依賴性糖酵解代謝之間的新機(jī)制聯(lián)系。研究結(jié)果支持TDE通過(guò)NF-kB介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞糖酵解代謝重塑驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)移前生態(tài)位形成的觀點(diǎn)，從而導(dǎo)致免疫抑制表型。腫瘤外泌體（TDE）對(duì)轉(zhuǎn)移前生態(tài)位巨噬細(xì)胞的影響該研究證明了腫瘤衍生的外泌體（TDE）將巨噬細(xì)胞極化為免疫抑制表型，其特征是通過(guò)NF-kB依賴性、糖酵解占主導(dǎo)的代謝重編程增加PD-L1表達(dá)。通過(guò)TLR2和NF-κB的TDE信號(hào)傳導(dǎo)導(dǎo)致葡萄糖攝取增加。TDE還刺激NOS2升高，從而抑制線粒體氧化磷酸化，導(dǎo)致丙酮酸向乳酸的轉(zhuǎn)化增加。乳酸反饋NF-κB，進(jìn)一步增加PD-L1。對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者的轉(zhuǎn)移陰性淋巴結(jié)的分析顯示，巨噬細(xì)胞PD-L1與原發(fā)腫瘤的GLUT-1和囊泡釋放基因YKT6的水平呈正相關(guān)?？偟膩?lái)說(shuō)，該研究提供了一種新的機(jī)制，通過(guò)該機(jī)制，轉(zhuǎn)移前生態(tài)位內(nèi)的巨噬細(xì)胞獲得其免疫抑制表型，并確定了外泌體、代謝和轉(zhuǎn)移之間的重要聯(lián)系。TDE通過(guò)直接NF-kB轉(zhuǎn)錄和NF-kB介導(dǎo)的糖酵解代謝誘導(dǎo)的PD-L1表達(dá)的示意圖
MorrisseySM, Zhang F, Ding C, Montoya-Durango DE, Hu X, Yang C, Wang Z, Yuan F, Fox M,Zhang HG, Guo H, Tieri D, Kong M, Watson CT, Mitchell RA, Zhang X, McMastersKM, Huang J, Yan J. Tumor-derived exosomes drive immunosuppressivemacrophages in a pre-metastatic niche through glycolytic dominant metabolicreprogramming. Cell Metab. 2021 Sep17:S1550-4131(21)00421-6. doi: 10.1016/j.cmet.2021.09.002. PMID: 34559989.
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