癲癇藥物治療效果差，臨床如何進(jìn)行補(bǔ)救？

板橋胡同37號(hào) 2021-11-06

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*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考

本文數(shù)據(jù)資料來源為中國抗癲癇協(xié)會(huì)2021年10月29日舉辦的第九屆CAAE國際癲癇論壇

藥物難治性癲癇（Drug-resistant Epilepsy-DRE）是指合適、可耐受的2種抗癲癇藥物（單藥或聯(lián)合治療）規(guī)范治療后，仍無法實(shí)現(xiàn)持續(xù)的無發(fā)作或發(fā)作控制不佳的癲癇。

據(jù)統(tǒng)計(jì)大約1/3的癲癇患者為全面性癲癇。藥物難治、癲癇發(fā)作控制不佳往往給癲癇患者、家庭及社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)。因此，耐藥性全面性癲癇的治療仍是一個(gè)亟待解決的問題。

2021年10月29-31日于廈門隆重舉辦的第九屆CAAE國際癲癇論壇上，來自首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院癲癇中心的邵曉秋教授分享了耐藥性全面性癲癇的治療選擇，總結(jié)了藥物治療、飲食療法，以及外科治療在耐藥性全面性癲癇中的應(yīng)用及療效對(duì)比。

圖1 藥物難治性全面性癲癇的治療選擇

全面性DRE的藥物治療

（anti-seizure medication-ASM）

盡可能使用廣譜ASM，避免傳統(tǒng)鈉通道阻滯劑惡化某些全面性發(fā)作類型，目前國內(nèi)可獲得的廣譜ASM包括丙戊酸鈉、拉莫三嗪、左乙拉西坦、托吡酯和吡侖帕奈。其中吡侖帕奈是一種非競(jìng)爭(zhēng)性的AMPA受體拮抗劑，可用于局灶性癲癇和GGE的治療。

拉考沙胺是緩慢失活鈉通道阻滯劑，主要用于局灶性癲癇。但在一項(xiàng)開放標(biāo)簽研究評(píng)估拉考沙胺在GGE患者的應(yīng)用中，64%的患者至少6個(gè)月無發(fā)作，36%至少1年無發(fā)作。

且拉考沙胺較少加重其他發(fā)作類型，與其他ASM無明顯相互作用，可作為DRE多藥聯(lián)合治療的候選藥物。此外，國外獲得批準(zhǔn)的用于治療全面性DRE的藥物還包括氯巴占、非爾氨脂、盧非酰胺、司替戊醇等。

飲食方面

生酮飲食（KetogenicDiet-KD）：是高脂肪、低碳水化合物和蛋白質(zhì)的飲食，旨在通過脂肪代謝誘導(dǎo)酮體的產(chǎn)生，是Glut1缺陷綜合征和丙酮酸脫氫酶缺乏癥的一線治療，此外還可以用于LGS、Dravet綜合征、West綜合征、Doose綜合征、發(fā)熱感染相關(guān)癲癇綜合征（FIRES）和難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)，但有體重減輕、高脂血癥、腎結(jié)石、骨密度降低、肝動(dòng)脈粥樣硬化等不良反應(yīng)。

改良的Atkins飲食與生酮飲食療效基本相當(dāng)，但患者更容易堅(jiān)持，尤其是成人患者。

如下圖所示，最左邊為經(jīng)典的生酮飲食，圖中紅色代表碳水化合物在飲食中的占比，黃色代表蛋白質(zhì)，綠色代表脂肪。在改良Atkins飲食當(dāng)中，碳水占比為5%，依然被嚴(yán)格限制，而蛋白質(zhì)的攝入需要極大的提高，要占到飲食比例的30%，剩下65%的能量來源為脂肪。

圖2 兩種飲食中主要能量來源的結(jié)構(gòu)示意圖

外科治療

▌ 胼胝體切開術(shù)（Corpus callosotomy，CC）

一直被用作DRE的姑息療法，目的是阻斷雙側(cè)半球間快速同步化放電導(dǎo)致的發(fā)作，如跌倒發(fā)作，因此重點(diǎn)關(guān)注與運(yùn)動(dòng)癥狀相關(guān)的皮質(zhì)區(qū)域的聯(lián)系纖維。

早期的切開目標(biāo)是胼胝體前部至中部的（1/3，1/2，2/3）離斷，保留后部纖維，但對(duì)于前部CC后發(fā)作控制不滿意的患者，繼續(xù)進(jìn)行后部CC（全部CC），仍然會(huì)帶來發(fā)作改善，這意味著初始前部CC失敗的患者仍可能受益于全部胼胝體切開術(shù)。

總體來說，75%的前部CC和91%全部CC的患者明顯改善，全部CC的療效優(yōu)于前部CC，且不增加額外的風(fēng)險(xiǎn)，因此，一期全部CC也可能是一個(gè)更好的治療選擇。

此外，來自前運(yùn)動(dòng)皮層和初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層的控制軸肌和下肢的纖維，在胼胝體中的位置更偏后，選擇性后部胼胝體切開可控制智力殘疾者的跌倒發(fā)作，并改善其行為和功能。

傳統(tǒng)的手術(shù)入路需要開顱，微創(chuàng)的方法包括內(nèi)鏡以及MRI引導(dǎo)的激光間質(zhì)熱療進(jìn)行CC也能達(dá)到預(yù)期的離斷效果，避免開顱手術(shù)和入路相關(guān)的并發(fā)癥。

圖3 胼胝體切開術(shù)

▌ 迷走神經(jīng)刺激術(shù)（Vagal Nerve Stimulation，VNS）

VNS作用機(jī)制尚不清楚，但認(rèn)為迷走神經(jīng)興奮可能影響孤束核及其到腦干、丘腦和皮質(zhì)的廣泛投射。

VNS用于多灶或無法進(jìn)行切除性手術(shù)，癲癇手術(shù)失敗的局灶性癲癇以及全面性癲癇綜合征，目前進(jìn)行VNS的患者大約1/3為全面性癲癇（包括GGE、LGS和Dravet綜合征），與CC相比，VNS的風(fēng)險(xiǎn)和侵襲性較低，因此通常首選VNS作為全身性DRE患者手術(shù)干預(yù)的初始方案。

使用微創(chuàng)技術(shù)實(shí)現(xiàn)CC的新方法可能會(huì)改變最初的治療選擇，因?yàn)閂NS和CC并不相互排斥，接受VNS無效再接受CC仍然可能有效。

▌ 腦深部刺激（Deep brain stimulation，DBS）

腦深部刺激是一種神經(jīng)介入技術(shù)，包括植入電極和類似起搏器的裝置，將電脈沖傳送到大腦的特定區(qū)域。

對(duì)于全面性DRE，DBS靶點(diǎn)更多的關(guān)注丘腦中央中核（centromedial nucleus of thethalamus，CMT），CMT與運(yùn)動(dòng)皮層和前運(yùn)動(dòng)皮層的連接更占優(yōu)勢(shì)，其連接的解剖模式支持CMT在全面性癲癇的病理生理學(xué)中的作用（CMT-DBS也用于意識(shí)障礙的治療）。

初步數(shù)據(jù)表明，CMT-DBS可能是全面性DRE的一種干預(yù)措施。

圖4 DBS的靶點(diǎn)

▌ 切除性手術(shù)

無論何種病因的全面性癲病綜合征可能具有相似的表型，對(duì)于影像學(xué)上存在先天性或早期獲得性局灶性病變（如MCD或囊性腦軟化灶）的病例，盡管存在廣泛性EEG異常和全面性發(fā)作形式（如強(qiáng)直發(fā)作、痙攣發(fā)作等），但通過癥狀學(xué)或者腦電圖分析發(fā)現(xiàn)與病變側(cè)別一致的側(cè)向性信息，仍然有可能通過切除性手術(shù)獲得改善。

一項(xiàng)關(guān)于50例成人和兒童的研究，均有嚴(yán)重致癇性病變（MRI可見），EEG表現(xiàn)為廣泛性放電，但仍接受局部切除手術(shù)或半球切除術(shù)，平均2年隨訪期，72%的患者無癲癇發(fā)作，16%的患者有明顯改善，12%沒有改善。

專家簡(jiǎn)介

邵曉秋教授

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)中心，主任醫(yī)師，教授，博士研究生導(dǎo)師

國際抗癲癇聯(lián)盟（ILAE）自身免疫和炎癥工作組委員
中國抗癲癇協(xié)會(huì)（CAAE）常務(wù)理事、腦電圖與神經(jīng)電生理分會(huì)副主任委員、立體定向腦電圖（SEEG）與腦定位學(xué)專業(yè)委員會(huì)副主委
中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)外科分會(huì)電生理學(xué)組副組長

長期從事癲癇的診斷、治療、腦電圖分析及難治性癲癇的術(shù)前評(píng)估等臨床工作。參編《癲癇外科學(xué)》、《臨床腦電圖學(xué)》等多部癲癇病學(xué)專著，承擔(dān)國家自然科學(xué)基金、首都特色臨床應(yīng)用等多項(xiàng)課題。

本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界神經(jīng)病學(xué)頻道

本文整理：吳遠(yuǎn)霞中南大學(xué)湘雅醫(yī)院

本文審核：邵曉秋首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院

責(zé)任編輯：陸離先生

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