經(jīng)典骨肉瘤的治療方案仍然是以外科治療手術(shù)為主結(jié)合藥物化療、靶向及免疫治療等多種方案，其中作為治療方案的核心部分，手術(shù)實施必須保證切除達(dá)到安全的外科邊界。在上世紀(jì)，肢體骨肉瘤手術(shù)多以截肢的形式開展，但實際上并未取得良好的預(yù)后，主要原因是術(shù)后缺少規(guī)范化的輔助化療。目前因骨肉瘤進行截肢的患者逐漸減少，取而代之的是保肢手術(shù)，進行肢體的功能重建，這也是醫(yī)患雙方共同努力的一個方向。一般而言，早期骨肉瘤（如ⅡA期）由于腫瘤較小且位于間室內(nèi)，因此保肢手術(shù)作為Ⅰ級推薦，如果患者同時化療敏感，則能取得較長的生存期。部分ⅡB期患者，雖然腫瘤已經(jīng)突破間室，但化療有效且沒有累及到主要血管神經(jīng)，有保肢愿望的，同樣可以選擇保肢手術(shù)。如已累及血管，可選用血管移植或人工血管替代，但由于手術(shù)恢復(fù)期較長，可能影響后續(xù)治療。對于Ⅲ期的患者，如原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶均能切除，也可以進行手術(shù)治療。

術(shù)前需要進行良好規(guī)劃：通過影像學(xué)檢查，可評估腫瘤累及范圍，劃定外科邊界；術(shù)中按照規(guī)劃嚴(yán)格操作；術(shù)后對標(biāo)本進行詳細(xì)標(biāo)記送病理科檢測，評估該次手術(shù)是否達(dá)到了安全外科邊界的要求，化療的效果也可以通過鏡下的腫瘤壞死率這一金標(biāo)準(zhǔn)進行驗證。

以一位13歲男性患兒為例，該患者股骨下段磁共振顯示10*6.7cm大小腫物，化療后患兒大腿疼痛明顯緩解。影像顯示，腫瘤邊界清晰，成骨明顯，瘤體強化減弱，提示化療效果好，行股骨中下段瘤段切除+可延長腫瘤假體重建術(shù)，術(shù)后繼續(xù)化療6個療程，術(shù)后膝關(guān)節(jié)功能完全恢復(fù)正常。目前術(shù)后已經(jīng)8年，腫瘤完全治愈。這個案例的成功關(guān)鍵在于診斷分期正確，化療規(guī)范有效，手術(shù)做到了安全外科邊界切除，即R0切除。此外，患者假體安裝規(guī)范，下肢力線恢復(fù)正常，且具有良好的康復(fù)支撐。

早中期軟組織肉瘤手術(shù)切除與骨肉瘤類似，有截肢、保肢兩種方法，同樣需要達(dá)到安全的外科邊界即按照國際抗癌聯(lián)盟（UICC）的R0/R1/R2 切除標(biāo)準(zhǔn)，達(dá)到R0的邊緣及以上切除邊界（R0：所有切緣鏡下未見腫瘤細(xì)胞，R1：切緣鏡下可見腫瘤，R2：切緣肉眼可見腫瘤）。對于部分軟組織肉瘤，其外科安全邊界的標(biāo)準(zhǔn)不一致，單純R0切除可能并不安全，因此提出了治愈性邊界切除和屏障切除的概念。早年軟組織肉瘤追求R0切除，后逐步發(fā)展到有效廣泛切除，即當(dāng)高級別肉瘤患者初次或再次手術(shù)時，應(yīng)建立3cm以上的手術(shù)切緣，有效避免了跳躍轉(zhuǎn)移灶等問題引起的復(fù)發(fā)。

治愈性邊界切除進一步擴大了切除范圍，其要求切緣距反應(yīng)區(qū)大于5cm；所謂腫瘤反應(yīng)區(qū)是指肉眼觀察到的腫瘤周圍，由出血性組織、疤痕組織、肌肉退化、水腫或腫瘤假囊組成的區(qū)域。在計算與反應(yīng)區(qū)距離時需考慮到屏障的效應(yīng)，屏障是指任何能抵抗腫瘤侵襲的組織，可包括深筋膜、關(guān)節(jié)囊、肌腱、腱鞘等，可大致分為厚屏障和薄屏障；厚屏障相當(dāng)于3 cm厚的正常組織，薄屏障相當(dāng)于2cm，關(guān)節(jié)軟骨相當(dāng)于5cm。當(dāng)屏障的一面受到腫瘤侵犯，但仍保持完整時，屏障的作用需減去1cm來評估屏障。在考慮到屏障的作用下，手術(shù)切除范圍可大量減少，術(shù)后功能相對保持完整。

另外，在診斷方面，多學(xué)科綜合治療模式（MDT）對于軟組織肉瘤也相當(dāng)重要，手術(shù)方案、術(shù)后處置等事項需要各個科室共同參與協(xié)商。

精準(zhǔn)治療在腫瘤治療中的地位愈發(fā)顯著，靶向藥物在肉瘤患者中的使用離不開NGS技術(shù)的指導(dǎo)。美國安德森癌癥中心通過NGS測序方法分析了406例晚期肉瘤患者的Ⅰ期臨床研究結(jié)果，分析發(fā)現(xiàn)與非基因匹配治療相比，采用基因匹配治療能夠?qū)@益比率（CBR）提高22%，中位PFS延長1個月，中位OS延長6.6個月。基因匹配治療組中，攜帶TRK，mTOR，MDM2，F(xiàn)GFR等突變患者的靶向治療效果普遍較好。Foundation Medicine回顧分析5749份骨與軟組織肉瘤的組織樣本發(fā)現(xiàn)有若干的突變，融合等變異，提示未來有將近60%的變異會有相應(yīng)靶向治療藥物。

2020年批準(zhǔn)上市的帕博利珠單抗針對高腫瘤突變負(fù)荷（TMB-H）患者ORR達(dá)到30.3%，而非高突變負(fù)荷（TMB-L）的患者ORR僅為6.8%，可見NGS檢測不僅能糾正錯誤診斷，而且可以指導(dǎo)用藥及預(yù)判療效。

此外，NGS技術(shù)也可用于指導(dǎo)化療藥物的應(yīng)用，通過NGS精準(zhǔn)分型后，根據(jù)融合類型確定肉瘤亞分型進而來判斷對化療的敏感性，從而避免了無效化療帶來的副作用。例如，在臨床診斷為尤文氏肉瘤，但在NGS技術(shù)的檢測下或許并非經(jīng)典的化療敏感性腫瘤，可以避免錯誤的治療方案。

NGS技術(shù)在揭示患者預(yù)后信息以及家族相關(guān)疾病方面的作用同樣不可忽視，曾有文獻(xiàn)報道在171例兒童橫紋肌肉瘤（RMS）隊列中，發(fā)生轉(zhuǎn)移的PAX7-FOXO1患者的4年OS率為75%，而PAX3-FOXO1的僅為8%，預(yù)后差距極大，對早期治療方案的選擇也有極大影響。

經(jīng)典型骨肉瘤的病史常為1~3 個月，局部疼痛為早期癥狀，可發(fā)生在腫塊出現(xiàn)以前，起初為間斷性疼痛，漸轉(zhuǎn)為持續(xù)性劇烈疼痛，尤以夜間為甚；另一典型癥狀為骨端近關(guān)節(jié)處包塊，可伴有病理性骨折。而軟組織肉瘤早期主要表現(xiàn)為逐漸生長的無痛性包塊，病史較長；惡性程度較高的軟組織肉瘤可在短期內(nèi)快速增大伴皮溫增高，淋巴結(jié)腫大。通常來說，軟組織肉瘤易發(fā)生血行轉(zhuǎn)移，局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較少。由于化療等現(xiàn)代治療手段的介入，相較于單純手術(shù)的時代，骨肉瘤的整體5年生存率接近70%。按病理學(xué)分類，骨肉瘤類型繁多，經(jīng)典型的骨肉瘤約占80%，不同病理類型的惡性程度不同。

軟組織肉瘤總體生存率也接近70%，越早期的腫瘤患者預(yù)后越好。病理分級與惡性程度強相關(guān)，病理學(xué)分級1級、2級和3級的無轉(zhuǎn)移生存率分別為98%，85%和64%；腫瘤大小與總體生存也密切相關(guān)。

從早發(fā)現(xiàn)、早預(yù)防、早治療的臨床策略來說，肉瘤與其他腫瘤一樣，分期越早，病理分級越低，預(yù)后越好。

對于早中期軟組織肉瘤患者來說，圍術(shù)期的新輔助治療與輔助治療相當(dāng)重要。新輔助治療先于手術(shù)，可分為放療與化療；在腫瘤對放化療敏感的前提下，放療主要用于Ⅱ/Ⅲ期不可切除，預(yù)期難以達(dá)到理想外科切緣（即R0切除）或可能造成肢體功能損傷的患者。新輔助放療有助于獲得更高的R0切除率。從而提高局控率、延長總生存，并更好地保留肢體功能。對于可切除的Ⅲ期軟組織肉瘤患者，也可以考慮進行術(shù)前放化療。新輔助化療主要用于腫瘤巨大、累及重要臟器、與周圍重要血管神經(jīng)關(guān)系密切、預(yù)計手術(shù)切除無法達(dá)到R0切除或切除后會造成重大機體功能殘障甚至危及生命的患者。

術(shù)后的相應(yīng)治療手段稱為輔助治療。術(shù)后輔助放療與單純手術(shù)相比，雖然無法提高總生存，但是顯著改善了高級別軟組織肉瘤的局部控制率。術(shù)后輔助化療旨在消滅臨床亞病灶，減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的風(fēng)險，提高患者的生存率。與新輔助化療類似，化療敏感性是軟組織肉瘤是否選擇化療的重要依據(jù)。2021CSCO軟組織肉瘤診療指南提示：尤文肉瘤化療高度敏感、粘液性纖維肉瘤化療中度敏感、透明細(xì)胞肉瘤化療不敏感、骨外粘液樣軟骨肉瘤化療極不敏感。通過NGS檢測可以預(yù)估患者對化療的反應(yīng)，從而幫助選擇更有效的治療辦法。

NGS技術(shù)的普及也為靶向和免疫治療在軟組織肉瘤圍術(shù)期的應(yīng)用鋪平了道路。例如，測序技術(shù)提示ALK基因在部分炎性肌纖維母細(xì)胞瘤患者中存在融合，對該類患者應(yīng)用ALK抑制劑往往能取得不錯的療效。相信隨著研究的深入，NGS技術(shù)在診斷與靶向治療方面具有良好的應(yīng)用前景。

目前骨肉瘤治療通常采用術(shù)前化療-外科手術(shù)-術(shù)后化療的綜合治療模式，放化療前對患者一般狀況的評估至關(guān)重要?；煹幕A(chǔ)藥物為大劑量甲氨蝶呤、阿霉素、順鉑、異環(huán)磷酰胺，給藥方式可考慮序貫用藥或聯(lián)合用藥，用藥時間多為6~10個月。臨床上往往會出現(xiàn)耐藥的腫瘤患者，骨肉瘤化療耐藥機制尚不明確，通過NGS技術(shù)在基因?qū)用娣治龌蛟S為后續(xù)治療帶來新啟發(fā)，耐藥的發(fā)生可能與DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶的活性改變，谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶(GST)的活性增高，膜運輸功能障礙，自噬激活以及DNA損傷修復(fù)增強等途徑相關(guān)。通過基因測序?qū)ふ夷[瘤耐藥途徑在科研的角度具有重要意義，在臨床應(yīng)用上仍處于不斷進步的階段。

國內(nèi)根據(jù)測序結(jié)果選擇骨肉瘤化療藥物的相關(guān)指南仍是空白，但臨床上的各種基因檢測報告仍有一定意義，諸如上文提及的ALK基因，以及滑膜肉瘤SS18-SSX基因等，在復(fù)雜的滑膜肉瘤的診斷和鑒別診斷中可以提供分子生物學(xué)依據(jù)，有一定的臨床價值，也可能成為開發(fā)靶向藥物的潛在靶點。肉瘤的異質(zhì)性很強，通過二代測序找出驅(qū)動基因，進行診斷和治療具有較大的應(yīng)用前景。針對免疫治療方面，NGS技術(shù)可檢測PD-L1，腫瘤突變負(fù)荷，微衛(wèi)星不穩(wěn)定等情況，預(yù)測免疫檢查點抑制劑藥物的療效；一些免疫相關(guān)基因的報告或許也能為臨床醫(yī)生帶來啟示。

DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶：

DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶為催化DNA拓?fù)鋵W(xué)異構(gòu)體相互轉(zhuǎn)變的酶之總稱，是一種見于真核細(xì)胞和原核細(xì)胞中的重要生物酶，其對DNA轉(zhuǎn)錄、復(fù)制、染色體分離及基因表達(dá)等過程中的DNA拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)起著重要的調(diào)控作用。

DNA損傷修復(fù)：

DNA損傷修復(fù)是指在多種酶的作用下，生物細(xì)胞內(nèi)的DNA分子受到損傷以后恢復(fù)結(jié)構(gòu)的現(xiàn)象。各種原因引起的DNA損傷可以通過各種方式修復(fù)。對DNA損傷修復(fù)進行研究有助于了解基因突變的機制，衰老和癌變的原因，還可應(yīng)用于環(huán)境致癌因子的檢測。