心源性休克是一種多因素和多樣化的存在，其中正性肌力藥物是基礎(chǔ)治療。雖然已發(fā)表的臨床試驗(yàn)集中在心源性休克的藥物治療上，但關(guān)于心源性休克中肌力藥物的使用目前還缺乏一種公認(rèn)的、被廣泛接受的決策算法。

  本綜述包括心源性休克的病理生理學(xué)、正性肌力藥物和血管升壓藥的藥效學(xué)。它強(qiáng)調(diào)了每種藥物的適應(yīng)癥、潛在的不良反應(yīng)、特別的考慮因素，并總結(jié)了最近的指南。

    最后，提出了一種基于心源性休克臨床階段的正性肌力藥物和血管升壓藥的使用算法及潛在的組合方式。該算法可作為心源性休克的初始管理的指導(dǎo)，而潛在的原因調(diào)查正在進(jìn)行中。

1、心源性休克是一種特異性疾病，需要有針對(duì)性的治療。

2、在心源性休克管理方面缺乏一個(gè)全球通用的決策算法。

3、心源性休克的主要治療方法是使用正性肌力藥物。

4、多巴酚丁胺和去甲腎上腺素是較好的初始藥物組合。

5、可根據(jù)心源性休克的臨床分期選用特定的收縮性藥物和血管加壓藥物組合作為指導(dǎo)。

    心源性休克被定義為一種心功能下降，從而導(dǎo)致心輸出量減少、終末器官灌注不足和組織缺氧的狀態(tài)。重要的是，它應(yīng)該被視為一系列嚴(yán)重的血流動(dòng)力學(xué)異常，并由此產(chǎn)生從休克前狀態(tài)到暴發(fā)性心力衰竭的臨床表現(xiàn)。心源性休克的定義經(jīng)過多年的發(fā)展，從早期的純血流動(dòng)力學(xué)定義，到最近采用了更實(shí)用的定義，這些定義基于簡(jiǎn)單的臨床評(píng)估，甚至可以在重癥監(jiān)護(hù)設(shè)置之外獲得，這些都基于那些具有里程碑意義的當(dāng)代試驗(yàn)和更新的國(guó)際指南的貢獻(xiàn)。低SBP是心源性休克的診斷標(biāo)準(zhǔn)，定義為SBP小于90mmHg至少30min或需要機(jī)械或藥物支持以實(shí)現(xiàn)90mmHg的目標(biāo)SBP。終末器官灌注不足通常表現(xiàn)為精神狀態(tài)改變、四肢濕冷、血清乳酸大于2mmol/l和尿量減少(<30ml/h)。血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)雖然不被認(rèn)為是對(duì)心源性休克診斷的先決條件，但休克心臟指數(shù)(CI)小于或等于2.2 l/min/m2且肺毛細(xì)血管楔壓大于15 mmHg，通常用于重癥監(jiān)護(hù)中心源性休克的確診。

    在管理心源性休克患者時(shí)，藥物在醫(yī)生的治療手段中起著關(guān)鍵作用。它們是具有正性肌力作用的藥物，可作為住院患者心源性休克的一線藥物治療。由于正性肌力藥物的不良反應(yīng)(最重要的是心律失常和心肌缺血)，通常被用于短期治療，同時(shí)應(yīng)盡可能避免延長(zhǎng)給藥。在目前的文獻(xiàn)中，我們將根據(jù)最近的關(guān)于正性肌力藥物在心源性休克中的應(yīng)用，重點(diǎn)提供根據(jù)心源性休克患者的具體情況選擇最合適藥物。

    心源性休克的病理生理學(xué)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了嚴(yán)重心功能障礙導(dǎo)致嚴(yán)重中樞和外周血流動(dòng)力學(xué)損害的基本機(jī)制。更詳細(xì)地說(shuō)，觸發(fā)心源性休克發(fā)展的刺激事件是心臟收縮力的急性下降或惡化。隨著心肌收縮功能障礙的發(fā)展，心輸出量進(jìn)一步迅速下降，導(dǎo)致收縮壓嚴(yán)重降低，從而導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈灌注損傷。這促進(jìn)了冠狀動(dòng)脈低灌注導(dǎo)致心肌缺血，進(jìn)而導(dǎo)致心肌收縮功能障礙，形成心源性休克的惡性循環(huán)。與嚴(yán)重的心肌收縮功能障礙平行，外周血管收縮最初作為外周血管的代償機(jī)制來(lái)維持足夠的灌注壓力，最終增加心肌負(fù)荷，從而進(jìn)一步促進(jìn)心肌收縮力下降的自我持續(xù)循環(huán)。缺血和血管收縮，迅速進(jìn)展直到整個(gè)心血管系統(tǒng)崩潰。由于心源性休克的主要病理生理學(xué)表現(xiàn)為急性嚴(yán)重低心排血量綜合征，因此正性肌力藥物是其治療管理的關(guān)鍵組成部分。對(duì)于心源性休克的病理生理學(xué)的傳統(tǒng)考慮，最近新出現(xiàn)的數(shù)據(jù)強(qiáng)調(diào)了促炎機(jī)制在心源性休克發(fā)展中的作用。在心源性休克中，各種促炎途徑被證實(shí)是激活的，包括一氧化氮(NO)途徑，它導(dǎo)致炎癥介質(zhì)、分子和細(xì)胞因子的過度釋放，所有這些都直接和/或間接作用于血管系統(tǒng)，導(dǎo)致在難治性心源性休克和循環(huán)衰竭的極端末梢血管阻力降低。因此，鑒于心源性休克的病理生理組成部分易于演變，甚至出現(xiàn)明顯血管麻痹，血管升壓藥也適用于心源性休克?？傊?，結(jié)合正性肌力和升壓性的藥物可能是治療心源性休克患者的“理想”藥物分子。

    在心源性休克的收縮性藥物領(lǐng)域的臨床研究一直缺乏可靠的數(shù)據(jù)，這主要是因?yàn)樵谶@一人群中設(shè)計(jì)和執(zhí)行非活性治療組的試驗(yàn)存在困難。因此，指南和共識(shí)文件中關(guān)于心源性休克中使用正性肌力藥物的建議主要依賴于小型非隨機(jī)臨床研究的meta分析和專家意見數(shù)據(jù)。在最近的ESC心衰指南和其他歐洲國(guó)家推薦中，目前的共識(shí)認(rèn)為去甲腎上腺素和多巴酚丁胺是心源性休克的一線藥物。然而，最近兩項(xiàng)Cochrane數(shù)據(jù)庫(kù)系統(tǒng)綜述的數(shù)據(jù)未能證明任何一種藥物在死亡率方面優(yōu)于其他藥物，研究人員得出結(jié)論，藥物的選擇應(yīng)該根據(jù)具體的患者情況高度個(gè)性化。心源性休克患者的高特異性可能導(dǎo)致了該領(lǐng)域臨床研究的不確定結(jié)果。根據(jù)目前的建議，盡管進(jìn)行了充分的容量復(fù)蘇，但仍有持續(xù)外周低灌注體征和/或癥狀的低血壓患者(收縮壓<90 mmHg)應(yīng)將正性肌力藥物和血管升壓藥作為短期治療(表2)(IIB類，LoEC)。

    廣泛用于心源性休克患者的正性肌力藥物和擴(kuò)血管藥物根據(jù)其作用機(jī)制分為三個(gè)藥效學(xué)組:腎上腺素能激動(dòng)劑、磷酸二酯酶III抑制劑和鈣增敏劑。表1和表2顯示了最常用的肌力藥物的推薦劑量和主要特性。

    多巴酚丁胺主要通過作用于心肌細(xì)胞的β1型腎上腺素能受體來(lái)發(fā)揮其正性肌力作用。除此之外，多巴酚丁胺作用于平滑肌細(xì)胞的β2和α1腎上腺素能受體，對(duì)血管系統(tǒng)的影響也明顯較小，從而導(dǎo)致血管擴(kuò)張，后負(fù)荷減少。基于以上多巴酚丁胺的作用，我們可以從機(jī)制上理解它在心源性休克患者中的作用，特別是在心輸出量顯著減少的情況下。

    此外，有研究表明，在心源性休克中，多巴酚丁胺可以增加CI，降低乳酸和肺毛細(xì)血管楔壓(PCWP)，盡管會(huì)增加心率。因此，它被認(rèn)為是大多數(shù)心源性休克病例的首選藥物。然而，醫(yī)生應(yīng)充分了解其不良影響，并應(yīng)盡可能縮短治療時(shí)間，因?yàn)殚L(zhǎng)期使用該藥物與死亡率增加、再次住院和住院死亡率、心律失常和嗜酸性心肌炎相關(guān)。最后，使用多巴酚丁胺的實(shí)際局限性是，它對(duì)慢性阻塞性肺疾病的患者可能效果不佳，而且它的效力會(huì)隨著時(shí)間的推移逐漸下降，這種現(xiàn)象被稱為快速抗藥反應(yīng)。

    米力農(nóng)通過抑制磷酸二酯酶III(負(fù)責(zé)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)降解的酶)來(lái)增強(qiáng)心肌收縮性，從而增加細(xì)胞內(nèi)cAMP的數(shù)量。cAMP的增加通過蛋白激酶A導(dǎo)致鈣內(nèi)流通道磷酸化的增加。因此，細(xì)胞內(nèi)鈣濃度升高，促進(jìn)肌動(dòng)蛋白-肌球蛋白交叉橋接，導(dǎo)致心肌細(xì)胞收縮性增強(qiáng)。因此，由于米力農(nóng)的作用機(jī)制獨(dú)立于β-腎上腺素能途徑，它被認(rèn)為是一種有吸引力的正性肌力藥物，特別是在接受慢性β腎上腺素能阻斷的心源性休克患者。此外，米力農(nóng)同時(shí)作用于血管床，促進(jìn)cAMP的合成，抑制血管平滑肌細(xì)胞肌球蛋白輕鏈的激活。通過這種作用，米力農(nóng)引起外周動(dòng)脈血管擴(kuò)張，因此通常降低收縮壓。米力農(nóng)對(duì)中樞血流動(dòng)力學(xué)的影響包括增加CI和降低PCWP，但已證明米力農(nóng)對(duì)心源性休克患者的心率和乳酸水平有中性影響。與其他正性肌力藥物類似，米力農(nóng)也被證明與不良的長(zhǎng)期心血管影響有關(guān)。具體來(lái)說(shuō)，在OPTIME-CHF試驗(yàn)中，米力農(nóng)在減少中期死亡率或心力衰竭住院治療方面沒有被證明優(yōu)于安慰劑，而它與心律失常發(fā)生和低血壓的增加有關(guān)。實(shí)際上，米力農(nóng)可以作為多巴酚丁胺的替代品，用于接受接受慢性β腎上腺素能阻斷和收縮壓未嚴(yán)重降低(收縮壓85-90 mmHg)的患者，同時(shí)使用縮血管藥物來(lái)抵消其周圍血管的擴(kuò)張作用。

    左西孟旦是一種肌力藥物，基于其作用機(jī)制，具有潛在特性，特別是對(duì)心源性休克患者。左西孟旦通過增加心肌細(xì)胞肌鈣蛋白C對(duì)現(xiàn)有數(shù)量的細(xì)胞內(nèi)鈣的敏感性，從而增強(qiáng)心肌收縮力。由于其對(duì)細(xì)胞內(nèi)鈣濃度的中性作用，左西孟丹似乎不會(huì)增加心肌的氧需求和氧消耗，也不會(huì)引起與其他經(jīng)典正性肌力藥物致心律失常特性相關(guān)的主要電解質(zhì)轉(zhuǎn)移。因此，這些特性對(duì)心源性休克高危人群具有吸引力。此外，由于其活性代謝物的半衰期較長(zhǎng)(7-9天)，左西孟旦在嘗試使患者戒斷正性肌力藥物時(shí)特別有用。左西孟旦在治療心源性休克方面的另一個(gè)效果是它先前顯示的抗炎特性。具體來(lái)說(shuō)，它已被證明可以減少急性心衰患者的炎癥介質(zhì)和氧化應(yīng)激標(biāo)志物。重要的是，它的收縮增強(qiáng)機(jī)制不涉及β-腎上腺素能途徑，因此，與米力農(nóng)相似，對(duì)于長(zhǎng)期接受β-受體阻滯劑的心源性休克患者，它比β-腎上腺素能正性肌力作用更佳。左西孟旦激活外周動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞ATP敏感的K通道，具有凈血管舒張作用。因此，在心源性休克患者中，左西孟旦與血管加壓藥聯(lián)合使用。最后，左西孟旦的另一個(gè)有利的藥理特性是不存在快速抗藥反應(yīng)。

    左西孟旦已經(jīng)在幾個(gè)急性心力衰竭的隨機(jī)臨床試驗(yàn)(LIDO, RUSSLAN)中進(jìn)行了測(cè)試。早期研究表明，它在改善血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)、死亡率和心力衰竭惡化方面優(yōu)于多巴酚丁胺。然而，在隨后的大型試驗(yàn)(SURVIVE, REVIVE-II)中，早期有希望的結(jié)果并沒有被復(fù)制。在生存試驗(yàn)中，AHF患者隨機(jī)接受左西孟旦組和多巴酚丁胺組的6個(gè)月死亡率沒有顯著差異。此外，在REVIVE-II中，盡管左西孟旦被證明可以改善心力衰竭癥狀，但與任何死亡率益處無(wú)關(guān)，與安慰劑相比，左西孟旦導(dǎo)致心律失常和低血壓發(fā)生率增加。然而，目前還沒有大規(guī)模的左西孟旦用于心源性休克患者的臨床試驗(yàn)，目前只有來(lái)自系統(tǒng)綜述和小型研究的綜合分析數(shù)據(jù)可以幫助我們理解左西孟旦在治療心源性休克患者中的可能作用。盡管左西孟旦已被證明可改善心源性休克患者的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)(包括CI、SVO2增加和左室壓降低)，但近期Cochrane分析顯示，與多巴酚丁胺相比，這些改善尚未轉(zhuǎn)化為臨床結(jié)局的改善。因此，左西孟旦被廣泛認(rèn)為是一種二線正性肌力藥物，可用于選定的心源性休克患者，包括β-阻斷劑導(dǎo)致的低灌注患者。

    去甲腎上腺素是一種廣泛應(yīng)用于心源性休克的血管升壓藥，也表現(xiàn)出正性肌力特性。它作用于血管系統(tǒng)的α1-腎上腺素能受體，從而發(fā)揮強(qiáng)大的縮血管作用，從而增加血壓。此外，它會(huì)刺激心臟細(xì)胞上的β1-腎上腺素能受體，從而增強(qiáng)收縮力，但不會(huì)使心率顯著增加，不會(huì)引起氧消耗的增加。與其他血管血管升壓藥如多巴胺和腎上腺素相比，去甲腎上腺素的這一特征使其成為治療心源性休克的有用工具。在心源性休克患者中，去甲腎上腺素通常與更有效的正性肌力藥物或擴(kuò)血管藥物聯(lián)合使用，以減輕后者的相對(duì)降壓作用。正如下面討論的，越來(lái)越多的數(shù)據(jù)支持去甲腎上腺素在AHF和心源性休克中的優(yōu)越性，與其他升壓藥相比，使其成為明確的一線藥物。

    多巴胺通過調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)的多種受體發(fā)揮作用：多巴胺能1型、多巴胺能2型、α 1-腎上腺素能和β 1-腎上腺素能受體。盡管認(rèn)為它對(duì)腎血管系統(tǒng)有良好的 影響，但沒有數(shù)據(jù)支持它優(yōu)于去甲腎上腺素。SOAP-II試驗(yàn)包括1679名休克患者，他們被隨機(jī)分配到多巴胺或去甲腎上腺素作為一線血管升壓藥。雖然兩組之間的死亡率具有可比性，但包括心律失常在內(nèi)的不良事件在多巴胺組中的發(fā)生率明顯更高(24.1vs12.4%，P<0.001)。此外，在隨后的SOAP- II事后分析中顯示，在心源性休克患者亞組中，去甲腎上腺素在降低死亡率方面優(yōu)于多巴胺(P=0.03)。

    腎上腺素是一種內(nèi)在的兒茶酚胺，當(dāng)給予通常劑量 (>0.2mg/kg/min)刺激β1腎上腺素能和α1腎上腺素能受體，分別導(dǎo)致收縮力增加和外周及肺血管收縮。然而，臨床研究表明，心源性休克患者的腎上腺素低于去甲腎上腺素。其中，Levy等人的一項(xiàng)初步研究比較了心源性休克患者應(yīng)用腎上腺素或去甲腎上腺素和多巴酚丁胺的情況。雖然兩種組合之間的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)相似，但與去甲腎上腺素組相比，腎上腺素組的安全性明顯降低，心律失常、乳酸酸中毒、胃灌注不足和心動(dòng)過速的發(fā)生率更高。同一組的另一項(xiàng)研究(OPTIMA CC)比較了57例繼發(fā)于急性心肌梗死的心源性休克患者使用腎上腺素和去甲腎上腺素，在療效終點(diǎn)方面，兩種藥物的結(jié)果具有可比性，在增加CI和LVEF方面是相似的。然而，兩種方案的安全性存在顯著差異，腎上腺素組難治性休克發(fā)生率顯著高于去甲腎上腺素組(分別為27 vs 7%，P=0.008)，導(dǎo)致OPTIMA CC試驗(yàn)提前終止。最后，Leopold等人最近對(duì)2583例心源性休克患者進(jìn)行的一項(xiàng)個(gè)人數(shù)據(jù)meta分析顯示，接受腎上腺素治療的患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)比其他藥物治療增加了3倍[OR (95% CI),3.3(2.8-3.9)]。

    抗利尿激素通過與血管平滑肌細(xì)胞的G蛋白偶聯(lián)V1受體結(jié)合起作用，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣內(nèi)流增加，從而導(dǎo)致血管收縮。血管加壓素不具有任何正性肌力，而心源性休克需要增強(qiáng)心輸出量，這在理論上使其在心源性休克中的作用弱于去甲腎上腺素。此外，與去甲腎上腺素相比，血管加壓素的安全性更差。然而，由于其對(duì)肺阻力和壓力的中性作用，血管加壓素似乎對(duì)以右心室衰竭為主的心源性休克患者更有吸引力。

    基于心源性休克存在的多面性和上述藥理學(xué)藥物的作用機(jī)制，圖1顯示了潛在的正性肌力藥物和血管升壓藥物組合。

    現(xiàn)有的正性肌力藥物與安全性有關(guān)，包括多種不良反應(yīng)，特別是心律失常的發(fā)生和長(zhǎng)期死亡率增加。然而，在更安全的新藥物出現(xiàn)之前，目前使用的正性肌力藥物仍被廣泛用于心源性休克的一線治療。一般原則是，正性肌力藥物應(yīng)盡可能用最小的劑量，盡可能短的持續(xù)時(shí)間，但應(yīng)根據(jù)患者的血流動(dòng)力學(xué)和臨床情況精心調(diào)整給藥，當(dāng)MAP和外周組織灌注恢復(fù)時(shí)停用。根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)，多巴酚丁胺和去甲腎上腺素是一線正性肌力藥物，而其他藥物則可用于特定的患者群體。我們需要更安全的新分子，以及更多針對(duì)心源性休克患者群體的高質(zhì)量研究，努力為我們醫(yī)療系統(tǒng)中那些病情最嚴(yán)重的患者提供足夠的治療。