2006 年日本科學(xué)家山中伸彌首次分化出誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC），2012 年 iPSC 摘得諾獎(jiǎng)，2015 年首次應(yīng)用于眼底黃斑病變患者，2017 年首次應(yīng)用于中樞神經(jīng)疾病，2018 年 Fate Therapeutics 獲得 FDA 首個(gè) iPSC 衍生產(chǎn)品的 IND （FT500）...

短短 15 年間，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞取得了多項(xiàng)里程碑式的進(jìn)展和突破，產(chǎn)業(yè)化發(fā)展也是一路向前。

“2017 年，我們意識(shí)到 iPSC 的時(shí)代已經(jīng)來(lái)臨，回望創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)的從業(yè)經(jīng)歷，我們覺(jué)得創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)的積累已經(jīng)達(dá)到了可轉(zhuǎn)化落地的節(jié)點(diǎn)。在這個(gè)節(jié)點(diǎn)，我們不想錯(cuò)失實(shí)現(xiàn)理想的最佳時(shí)機(jī)，于是決定回國(guó)創(chuàng)業(yè)?！?睿健醫(yī)藥創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官魏君博士說(shuō)。

魏君本人在干細(xì)胞臨床治療、發(fā)育早期胚胎干細(xì)胞譜系分化及體外疾病模型構(gòu)建上經(jīng)驗(yàn)豐富。她曾擔(dān)任華中科技大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院干細(xì)胞中心住院醫(yī)師、英國(guó)羅斯林研究所胚胎干細(xì)胞高級(jí)研究員、英國(guó) iPSC 公司 Axol Bioscience 及 Thermo Fisher 高管，英國(guó)劍橋大學(xué) Clinical Neuroscience 客座研究員等職位。

圖丨睿健醫(yī)藥創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官魏君博士（來(lái)源：受訪(fǎng)者提供）

2017 年 8 月，在經(jīng)歷了高校 PI、干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)界高級(jí)管理工作后，魏君與合作伙伴回到武漢落地睿健醫(yī)藥。這是一家利用化學(xué)小分子來(lái)調(diào)控細(xì)胞治療功能的藥物研發(fā)公司，重點(diǎn)關(guān)注神經(jīng)退行性疾病、代謝系統(tǒng)疾病，及罕見(jiàn)病等領(lǐng)域，其中針對(duì)帕金森疾病的管線(xiàn)即將開(kāi)啟中美兩國(guó)的 IND 申報(bào)。

截止目前，該公司累計(jì)完成 3 輪融資，融資額超億元。2022 年初，睿健醫(yī)藥可能會(huì)開(kāi)啟新一輪融資，推進(jìn) NouvNeu001 國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)。

2021 年 12 月，睿健醫(yī)藥與丹納赫集團(tuán)達(dá)成合作，雙方正在籌備睿健醫(yī)藥 - 丹納赫中國(guó)生命科學(xué)聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室，共同推進(jìn)全球創(chuàng)新型細(xì)胞療法的研發(fā)及臨床應(yīng)用。

“iPSC 行業(yè)發(fā)展日新月異”

魏君在博士期間攻讀發(fā)育生物學(xué)，這是一門(mén)研究基因?qū)?xì)胞生長(zhǎng)，分化和形態(tài)形成（Morphogenesis）進(jìn)行調(diào)控的學(xué)科，其中經(jīng)典的發(fā)育生物問(wèn)題就是一個(gè)受精卵是如何通過(guò)一系列的基因的時(shí)空變化來(lái)調(diào)控心、肝、脾、肺等多種功能細(xì)胞的組織形成。

“此前，發(fā)育生物學(xué)的應(yīng)用幾乎都是采用胚胎干細(xì)胞或者是胚胎中分離的細(xì)胞作為種子細(xì)胞進(jìn)行臨床應(yīng)用?！?胚胎干細(xì)胞分化潛能強(qiáng)，可以分化成機(jī)體的各種細(xì)胞、組織，乃至器官，是發(fā)育生物學(xué)基礎(chǔ)研究的重要種子細(xì)胞，在再生醫(yī)學(xué)、組織工程、藥物實(shí)驗(yàn)等領(lǐng)域應(yīng)用前景廣闊。

然而，胚胎干細(xì)胞本身存在一些缺點(diǎn)，比如難以生產(chǎn)與受體基因型完全相同的胚胎干細(xì)胞，存在倫理、道德等方面的爭(zhēng)議。因此，基于胚胎干細(xì)胞以及胚胎來(lái)源的細(xì)胞開(kāi)展的研究和臨床應(yīng)用存在一定限制。

“讀博期間，日本科學(xué)家山中伸彌發(fā)明了 iPSC，這類(lèi)型的干細(xì)胞無(wú)需再取胎兒或婦女的受精卵，可以通過(guò)重編程成體細(xì)胞得到可以用于治療的種子細(xì)胞來(lái)源。iPSC 的出現(xiàn)正好可以填補(bǔ)從發(fā)育生物學(xué)基礎(chǔ)研究到臨床應(yīng)用的空白，這對(duì)發(fā)育生物學(xué)領(lǐng)域是一個(gè)重大的激勵(lì)。” 魏君說(shuō)。

（來(lái)源：tebu-bio）

“與其他領(lǐng)域相比，iPSC 是一個(gè)進(jìn)展非?？斓念I(lǐng)域，發(fā)展日新月異。” 在其產(chǎn)生后的 10 年中，有關(guān) iPSC 的科學(xué)研究和產(chǎn)業(yè)落地迅速發(fā)展。

2016 年，日本京都大學(xué)的科學(xué)家們將 iPSC 分化得到的能分泌多巴胺的神經(jīng)元移植到帕金森疾病的模式食蟹猴大腦中，模式動(dòng)物的帕金森癥狀得以改善。2017 年，日本神經(jīng)外科醫(yī)生首次將 iPSC 分化得到的多巴胺前體細(xì)胞移植到患者體內(nèi)，這一事件在 2017 年轟動(dòng)一時(shí)。

“iPSC 領(lǐng)域不斷取得突破，我認(rèn)為 iPSC 的時(shí)代已經(jīng)來(lái)臨。基礎(chǔ)研究或者技術(shù)平臺(tái)最大的意義在于真正落實(shí)到臨床上解決患者的需求。但是，當(dāng)時(shí) iPSC 應(yīng)用的基礎(chǔ)技術(shù)難點(diǎn)還沒(méi)有解決，比如說(shuō)如何高效分化成功能性細(xì)胞藥物，如何實(shí)現(xiàn)通用型細(xì)胞治療產(chǎn)品，并最終將臨床應(yīng)用成本降下來(lái)。通過(guò)分析日本團(tuán)隊(duì)的臨床方案之后，再結(jié)合團(tuán)隊(duì)成員自身的知識(shí)結(jié)構(gòu)和轉(zhuǎn)化工作基礎(chǔ)，我們認(rèn)為在 iPSC 領(lǐng)域還存在很大機(jī)會(huì)和空間，創(chuàng)始人團(tuán)隊(duì)有能力以創(chuàng)新的方式解決產(chǎn)業(yè)的核心難點(diǎn)，于是大家決定落地睿健醫(yī)藥?！?魏君說(shuō)道。

據(jù)悉，該公司建立起了從早期研發(fā)、轉(zhuǎn)化、IND 申報(bào)到臨床的綜合性團(tuán)隊(duì)，創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)背景覆蓋了功能基因組學(xué)、發(fā)育生物學(xué)，生物信息學(xué)，分子醫(yī)學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)。整個(gè)運(yùn)營(yíng)上創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)各自分工，魏君博士負(fù)責(zé)投融資管理事項(xiàng)，科學(xué)家團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)早期研發(fā)，蔡萌博士負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)工作，任翔負(fù)責(zé)臨床申報(bào)工作。

圖 | 睿健醫(yī)藥團(tuán)隊(duì)成員（來(lái)源：受訪(fǎng)者提供）

AI + 化學(xué)方式開(kāi)發(fā)干細(xì)胞，細(xì)胞純度超 99%

在產(chǎn)業(yè)化過(guò)程中，干細(xì)胞藥物開(kāi)發(fā)需要考慮很多因素，包括 iPSC 的穩(wěn)定性及多能性（能否高效定向分化）、生產(chǎn)工藝標(biāo)準(zhǔn)化、最終產(chǎn)品的均一性、生產(chǎn)成本的可控性等。其中，最核心的要素在于如何用最便捷的方式實(shí)現(xiàn) iPSC 高效定向分化（實(shí)現(xiàn)細(xì)胞藥物的有效性），同時(shí)達(dá)到低殘留甚至零殘留（實(shí)現(xiàn)細(xì)胞藥物的安全性）。

“綜合起來(lái)，實(shí)現(xiàn)干細(xì)胞藥物產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用，我們需要考慮找到一種價(jià)格低廉的高效轉(zhuǎn)化方法。也正是基于 iPSC 藥物開(kāi)發(fā)的關(guān)鍵問(wèn)題，我們相應(yīng)建立了 3 個(gè)平臺(tái)?！?魏君說(shuō)。

官方資料顯示，該公司已搭建了細(xì)胞轉(zhuǎn)化核心靶點(diǎn)篩選平臺(tái)、化合物挖掘平臺(tái)以及綜合性管線(xiàn)開(kāi)發(fā)平臺(tái)?；陬＝〉钠脚_(tái)體系，將成體細(xì)胞利用 Oct4 化學(xué)激動(dòng)劑的調(diào)控重編程為 iPSC，然后再進(jìn)一步通過(guò)篩選得到的不同化合物組合使 iPSC 定向分化成目標(biāo)細(xì)胞類(lèi)型，最終形成一套純化學(xué)誘導(dǎo)體系。

據(jù)悉，底層平臺(tái)中采用的 AI 篩選與化學(xué)方式誘導(dǎo)結(jié)合，也是該公司開(kāi)發(fā)細(xì)胞藥物的一大亮點(diǎn)。

圖 | 技術(shù)平臺(tái)（來(lái)源：睿健醫(yī)藥）

化學(xué)方法是控制成本的一個(gè)重要因素，其他方式還包括基因工程手段、AAV、質(zhì)粒等。目前，絕大多數(shù)實(shí)驗(yàn)室和商業(yè)公司都采取后者來(lái)實(shí)現(xiàn)細(xì)胞間的高效轉(zhuǎn)化，其中的代表公司為 Bit.Bio。

魏君告訴生輝，化學(xué)誘導(dǎo)方式更有兩個(gè)優(yōu)勢(shì)，一是成本更低，效率更高；二是，最大限度避免了人工操作帶來(lái)的批次間差異，化學(xué)小分子營(yíng)造的均一誘導(dǎo)環(huán)境可保證每批次的細(xì)胞質(zhì)量的極小誤差。

“我們首先會(huì)從臍帶血中獲得成體細(xì)胞，然后將其重編程為 iPSC，篩選出單克隆 iPS 細(xì)胞株，擴(kuò)增成為三級(jí)細(xì)胞庫(kù)，包括種子庫(kù)、主庫(kù)和工作庫(kù)。后續(xù)生成過(guò)程中，只需從工作庫(kù)拿出細(xì)胞株即可?！?對(duì)于種子細(xì)胞來(lái)源，魏君解釋道。

篩選好種子細(xì)胞以后，接下來(lái)需要考慮 iPSC 如何高效定向分化成不同細(xì)胞類(lèi)型。該公司的思路是首先挖掘決定細(xì)胞轉(zhuǎn)化的內(nèi)在驅(qū)動(dòng)因素 ——“命運(yùn)決定基因”，該基因的表達(dá)差異改變細(xì)胞性質(zhì)，決定 iPSC 分化成何種細(xì)胞類(lèi)型；然后通過(guò)調(diào)控該基因?qū)崿F(xiàn)細(xì)胞精準(zhǔn)的定向分化。

圖 | 用于成體細(xì)胞化學(xué)誘導(dǎo)的小分子挖掘與設(shè)計(jì)平臺(tái)（來(lái)源：睿健醫(yī)藥）

“在特定的基礎(chǔ)培養(yǎng)基里面，只需調(diào)配好小分子組合及濃度，然后用這種培養(yǎng)基培養(yǎng)種子細(xì)胞，我們的工作人員只需要通過(guò)更換新鮮的培養(yǎng)基，在小分子化合物的調(diào)控下 iPSC 就會(huì)定向分化成目標(biāo)細(xì)胞類(lèi)型?！?魏君總結(jié)道。

據(jù)了解，基于其獨(dú)特化學(xué)體系和工藝，誘導(dǎo)體系中的每個(gè)細(xì)胞都能均衡的受到化合物的調(diào)控而發(fā)生均一的生物學(xué)變化。因此睿健醫(yī)藥每批次生產(chǎn)的細(xì)胞純度可以達(dá)到 99% 以上，例如，iPSC 殘留的數(shù)值低于數(shù)字 PCR 的檢出限。

瞄準(zhǔn)中樞神經(jīng)疾病，首條管線(xiàn)即將中美申報(bào) IND

iPSC 具有分化多種細(xì)胞類(lèi)型的潛能，包括免疫細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、β 細(xì)胞、心肌細(xì)胞等等?！安贿^(guò)相對(duì)于擁擠的腫瘤賽道，中樞神經(jīng)藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)域則是一個(gè)有大量臨床需求卻相對(duì)比較空白的領(lǐng)域?！?魏君介紹道，“睿健醫(yī)藥的首選適應(yīng)癥是中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括帕金森、多系統(tǒng)萎縮等疾病?！?/span>

以帕金森疾病為例，這是一種病情發(fā)展最快的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。常見(jiàn)的治療方法包括腦部深度電刺激手術(shù)療法和口服左旋多巴等藥物，通過(guò)多巴胺能神經(jīng)元的功能代償來(lái)緩解帕金森癥狀，但這兩種方法都不能逆轉(zhuǎn)患者腦部多巴胺能神經(jīng)元死亡的事實(shí)，因此無(wú)法完全治愈帕金森病。由于帕金森病是中腦區(qū)多巴胺神經(jīng)元的喪失引起，因此細(xì)胞替換療法也被視為有前景治療帕金森的新希望。

圖 | 帕金森病細(xì)胞療法發(fā)展時(shí)間軸（來(lái)源：Nature）

“我們針對(duì)帕金森患者設(shè)計(jì)的臨床治療方案，希望實(shí)現(xiàn)一次給藥即可治愈疾病的效果。” 魏君告訴生輝。

公開(kāi)資料顯示，該公司已經(jīng)開(kāi)發(fā)針對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、光感受器、肝臟和胰腺的定向分化體系，并搭建多條自研和合作干細(xì)胞療法管線(xiàn)。其中進(jìn)展最快的管線(xiàn)是帕金森管線(xiàn) NouvNeu001，臨床前藥理、藥效和安全性試驗(yàn)均已接近尾聲，現(xiàn)已啟動(dòng)向 CDE 和 FDA 遞交 IND 的工作。

圖 | 在研管線(xiàn)（來(lái)源：睿健醫(yī)藥）

臨床前數(shù)據(jù)顯示，NouvNeu001 移植后在體內(nèi)高效轉(zhuǎn)化為成熟多巴胺能神經(jīng)元，分泌多巴胺遞質(zhì)，并與體內(nèi)原有神經(jīng)元形成神經(jīng)連接，產(chǎn)生綜合性的治療功能，改善帕金森癥狀；此外，NouvNeu001 還通過(guò)分泌細(xì)胞因子，改善帕金森病灶，為移植的細(xì)胞提供存活的良好 “土壤”。

據(jù)魏君介紹，從 2019 年初開(kāi)始，NouvNeu001 已經(jīng)陸續(xù)在小鼠、大鼠和食蟹猴上進(jìn)行了謹(jǐn)慎的反復(fù)驗(yàn)證，團(tuán)隊(duì)在食蟹猴的移植試驗(yàn)中持續(xù)了 9 個(gè)月的觀(guān)察周期，在大鼠上觀(guān)察了 1/4 個(gè)生命周期，沒(méi)有不良反應(yīng)發(fā)生。

“我們的臨床前數(shù)據(jù)表明，NouvNeu001 在動(dòng)物試驗(yàn)（以食蟹猴為例）上起效非常迅速，給藥后第 4 周開(kāi)始顯著改善帕金森癥狀，到第 8 周時(shí)帕金森癥狀的改善已達(dá)到 60%，而且這種藥效的產(chǎn)生會(huì)在一次給藥后持續(xù)性發(fā)揮作用。而同期對(duì)照服用化學(xué)藥物后的行為學(xué)改善的最大程度是 30%?！?魏君補(bǔ)充道。

公開(kāi)資料顯示，國(guó)際上 2017 年進(jìn)行首例臨床試驗(yàn)的日本京都大學(xué)團(tuán)隊(duì)的臨床前數(shù)據(jù)在動(dòng)物試驗(yàn)上是用藥后 14 周出現(xiàn)癥狀的顯著改善，美國(guó)干細(xì)胞療法公司 BlueRock Therapeutics 則出現(xiàn)在用藥 12 周后。

移植后，多巴胺前體細(xì)胞可以在體內(nèi)存活多長(zhǎng)時(shí)間同樣也是關(guān)鍵。魏君指出，目前國(guó)際上移植這種同種異體細(xì)胞療法最長(zhǎng)的時(shí)間是持續(xù) 10 年，至于可以究竟存活多長(zhǎng)時(shí)間，還需要更多的臨床數(shù)據(jù)來(lái)進(jìn)行更深入的研究。

在產(chǎn)能方面，據(jù)介紹，該公司已按照國(guó)際最高標(biāo)準(zhǔn)建設(shè)完成了 “B+A 級(jí)” 的 GMP 廠(chǎng)房，可滿(mǎn)足九條不同管線(xiàn)的同時(shí)生產(chǎn)，目前已經(jīng)完成了第三方機(jī)構(gòu)的驗(yàn)證并開(kāi)始了后續(xù)管線(xiàn)的中試生產(chǎn)。目前帕金森藥物的生產(chǎn)周期大約為 21 天，如果滿(mǎn)負(fù)荷運(yùn)轉(zhuǎn)，一次可生產(chǎn) 36 萬(wàn)劑干細(xì)胞治療藥物。