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最近由于作者換了新工作，所以公眾號停更了一段時間，在此表示抱歉！不過盡管寫公眾號的時間少了，但是我的學(xué)習(xí)時間還是沒有落下。今天就帶來一篇長文，總結(jié)一下過去一個月夜讀的成果——合成生物的投資機(jī)會。生物科技 (biotech) 沒有 “元宇宙”“第三代互聯(lián)網(wǎng)” 這些當(dāng)下最熱的科技概念獲得的關(guān)注多，但是生物和生物技術(shù)又和我們的日常生活、健康以及環(huán)境息息相關(guān)。今天人類社會面臨的癱瘓不是由機(jī)器造成的，而是生物性的問題 - 病毒引起的。著手解決地球生態(tài)保護(hù)問題（Ecology) 以及可持續(xù)發(fā)展問題(Sustainability)，很多行業(yè)都會通過生物技術(shù)和太陽能來革新。更多理解生物會讓我們有一個全新的視角看待這個世界，讓我們更熱愛生命和地球。 Software will continue to eat the world, but new waves of biotechnologiesand solar energy will reshape the world. 軟件會繼續(xù)蠶食世界，但是新浪潮的生物技術(shù)和太陽能會重塑世界。 1.合成生物學(xué)是什么？ 合成生物學(xué)是一門綜合的研究領(lǐng)域，意在以傳統(tǒng)生物學(xué)獲得的知識與材料為基礎(chǔ)，利用系統(tǒng)生物學(xué)的手段對其加以定量的解析，在工程學(xué)以及計(jì)算機(jī)的指導(dǎo)下設(shè)計(jì)新的生物系統(tǒng)或?qū)υ猩锵到y(tǒng)進(jìn)行深度改造。合成生物學(xué)本質(zhì)是一門工程學(xué)科。主要通過利用DNA等生命基本的「樂高積木」對生命進(jìn)行編程。
2020年諾貝爾化學(xué)獎獲得者珍妮佛和她的團(tuán)隊(duì)基于細(xì)菌體內(nèi)一段名為“CRISPR”的DNA序列，于2012年發(fā)明出了CRISPR基因編輯技術(shù)，這項(xiàng)技術(shù)讓基因編輯的成功率大大降低，成本大幅下降，讓人類第一次真正擁有了參破天機(jī)的能力。不過也正因?yàn)镃RISPR技術(shù)十分強(qiáng)大，其在植物、動物、人體細(xì)胞和人胚胎細(xì)胞上的應(yīng)用，也引發(fā)了大量的社會和倫理問題。CRISPR是大多數(shù)細(xì)菌及古細(xì)菌中的一種獲得性免疫方式。你肯定也有類似的好奇，為什么我們在被病毒感染一次之后，為什么人體會形成免疫力？其實(shí)CRISPR就是答案。CRISPR在細(xì)菌體內(nèi)起適應(yīng)性免疫的作用。當(dāng)人體感染病毒時，CRISPR先把病毒的DNA片段整合進(jìn)人體細(xì)胞自己的基因組，然后通過轉(zhuǎn)錄RNA，用于識別同一種病毒。識別后，細(xì)胞的Cas蛋白會根據(jù)轉(zhuǎn)錄RNA的指引，來切斷病毒的DNA，從而實(shí)現(xiàn)對病毒DNA的破壞。打個比方，如果把CRISPR想象成一個精確制導(dǎo)的導(dǎo)彈系統(tǒng)，轉(zhuǎn)錄RNA就像是導(dǎo)航系統(tǒng)，精確定位病毒；Cas蛋白就像是導(dǎo)彈，能夠摧毀病毒的DNA。
CRISPR技術(shù)其實(shí)就是利用了CRISPR系統(tǒng)中RNA引導(dǎo)Cas蛋白去切斷目標(biāo)DNA的這一個步驟，實(shí)現(xiàn)了基因的編輯技術(shù)。從此，人類找到了改寫生命密碼方法。當(dāng)然，CRISPR技術(shù)在全球爆火還有一個重要原因是因?yàn)樗杀镜土?、技術(shù)門檻低。2.合成生物學(xué)可以做什么？ 未來十年，合成生物學(xué)將會徹底變革農(nóng)業(yè)、飲食和醫(yī)療領(lǐng)域。在此，我選擇了六種在未來十年將改變世界的合成生物學(xué)商業(yè)化產(chǎn)品，它們最能彰顯出合成生物學(xué)過去20年在設(shè)計(jì)和工具開發(fā)方面的發(fā)展成就，而且這些產(chǎn)品在現(xiàn)在或2021年初就可以在市場上獲取到。前三個產(chǎn)品是由工程細(xì)胞或酶催化產(chǎn)生的化學(xué)物質(zhì)，分別是大豆血紅蛋白（leghemoglobin）、西格列?。⊿itagliptin， 商品名：佳糖維）和二元胺。后三個產(chǎn)品則是工程細(xì)胞本身，分別是工程改造的細(xì)菌、CAR-T免疫療法以及經(jīng)過基因編輯的大豆。多項(xiàng)合成生物學(xué)相關(guān)領(lǐng)域的進(jìn)步驅(qū)動了這些產(chǎn)品的開發(fā)，包括代謝工程、定向進(jìn)化（2018年諾貝爾獎）、自動化驅(qū)動的菌株改造、宏基因組信息挖掘、基因線路設(shè)計(jì)以及基因（組）編輯（2020年諾貝爾獎）。①Impossible Foods公司的人造肉漢堡
肉類中的血液，特別是其中的血紅蛋白對于漢堡的味道非常重要。Impossible Foods利用巴斯德畢赤酵母生產(chǎn)大豆血紅蛋白，然后將其添加到人造肉餅中來改善漢堡的風(fēng)味。Impossible Foods改造和優(yōu)化酵母菌種涉及到DNA合成、DNA組裝（Gibson Assembly）、遺傳元件庫建設(shè)以及自誘導(dǎo)的正反饋基因線路設(shè)計(jì)。與傳統(tǒng)牛肉餅的生產(chǎn)方式相比，由于不需要養(yǎng)殖真正的肉牛，Impossible Foods所需的土地減少了96％，溫室氣體減少了89％。在全球范圍內(nèi)，其產(chǎn)品已經(jīng)在超過30000家餐廳和15000個雜貨店中售賣。
Januvia，也叫做西格列汀或者佳糖維，通過抑制「二肽基肽酶-4（DPP-4）」活性從而降低血糖水平（DPP-4會促進(jìn)降血糖激素的降解，導(dǎo)致血糖水平升高）。在現(xiàn)有大約10^7個處方中，西格列汀的開方數(shù)量排名在95位，擁有13.5億美金的年銷售額。西格列汀的分子結(jié)構(gòu)中具有立體構(gòu)象專一的氨基，使用化學(xué)方法很難合成（往往需要重金屬和高壓的條件）。從節(jié)桿菌屬的具有右旋選擇性的轉(zhuǎn)氨酶開始，科研人員利用計(jì)算方法打開了轉(zhuǎn)氨酶與底物反應(yīng)的「結(jié)合口袋」，緊接著利用多輪定向進(jìn)化優(yōu)化了生產(chǎn)條件下的酶活性。最終的轉(zhuǎn)氨酶有27個氨基酸突變，可實(shí)現(xiàn)超過99.95％的西格列汀生產(chǎn)純度。類似的方法也已用于生產(chǎn)抗HIV病毒藥物——依斯拉韋（正在處于2期臨床試驗(yàn)）的生產(chǎn)中。依斯拉韋的生物代謝途徑涉及到5種酶的級聯(lián)反應(yīng)，所有這些酶都經(jīng)過了定向進(jìn)化的優(yōu)化。但是生產(chǎn)西格列汀和依斯拉韋的起始化合物自身高度氟化或含有炔基，使用生物酶很難生產(chǎn)，需要在生產(chǎn)中進(jìn)行化學(xué)步驟處理。③ Zymergen用于電子產(chǎn)品的薄膜—Hyaline
Zymergen的Hyaline是利用生物來源的單體制成的聚酰亞胺膜。聚酰亞胺薄膜，具有出色的機(jī)械性能和熱/化學(xué)穩(wěn)定性，但是它們自身顏色會阻止需要透明性的應(yīng)用。而Hyaline膜清晰通透，且兼具柔性和穩(wěn)固性，適用于柔性電子產(chǎn)品（例如，可折疊智能手機(jī)和可佩戴電子設(shè)備），相關(guān)的產(chǎn)品將在2021年初推出。Hyaline由工程改造菌株生產(chǎn)的二胺單體制作而成—Zymergen正利用一系列自動化機(jī)器平臺并行構(gòu)建數(shù)百萬個菌株，并通過人工智能從數(shù)據(jù)中進(jìn)行學(xué)習(xí)，用于下一輪菌株的設(shè)計(jì)和優(yōu)化，從而提升菌株的生產(chǎn)效率。類似的生物鑄造廠正在全球范圍內(nèi)興起，這將進(jìn)一步加快合成生物學(xué)產(chǎn)品的開發(fā)步伐。
農(nóng)作物需要添加氮素才能獲得高產(chǎn)。氮素的化學(xué)工藝生產(chǎn)過程消耗了全球能源的1-2％。雖然從空氣中固氮的細(xì)菌可以用作生物氮肥，但它們無法用于谷物作物（比如玉米，小麥，水稻）。Pivot Bio公司開發(fā)了第一種基于γ-變形桿菌（KV137）的玉米生物肥料—該細(xì)菌作用于玉米根部，并具有固氮的必要基因。但是，僅僅是具有這些基因并不代表具有固氮能力，Pivot Bio還使用了合成生物學(xué)方法對KV137基因組進(jìn)行了重塑，最終使相關(guān)的固氮基因得以表達(dá)。這種細(xì)菌是液體肥料PROVEN的活性成分。PROVEN可將化學(xué)肥料的需求量減少12公斤/英畝（1英畝約等于6.07畝），同時將產(chǎn)量提高147公斤。與化學(xué)肥料不同，雨水不會將氮浸到地下水（一種主要的污染源）中，也不會以溫室氣體N2O的形式釋放到大氣中。2020年，PROVEN的使用面積為25萬英畝，到2021年將擴(kuò)大到數(shù)百萬英畝。工程細(xì)胞的治療手段被描述為“醫(yī)學(xué)的第三大支柱”。Kymriah（Tisagenlecleucel）是首個獲得FDA批準(zhǔn)的此類療法——CAR-T免疫治療。我們可以分離患者的T細(xì)胞，在體外對其進(jìn)行工程改造使細(xì)胞可以表達(dá)嵌合抗原受體（CAR），最后改造后的T細(xì)胞被重新引入患者體內(nèi)，對癌癥細(xì)胞進(jìn)行靶向清理。這些改造后的細(xì)胞可以在體內(nèi)持續(xù)數(shù)年甚至數(shù)十年。Kymriah表達(dá)的是靶向癌細(xì)胞上CD19抗原的融合抗體，對于復(fù)發(fā)或難治愈性患者的緩解率高達(dá)83％。Kymyriah和類似的Yescarta（公司：Gilead）在今年將創(chuàng)造約10億美元的年銷售額。截至2020年夏季，已經(jīng)有671種CAR-T療法正在處于臨床試驗(yàn)中。這些療法大多針對血癌，但越來越多的療法也可以治療實(shí)體瘤、自身免疫性疾病（例如多發(fā)性硬化癥）和病毒感染（例如HIV）。建立有效的生物療法將需要合成調(diào)控網(wǎng)絡(luò)（“遺傳線路”）。在哺乳動物細(xì)胞加入帶有邏輯調(diào)控的遺傳設(shè)計(jì)可以克服第一代CAR-T的局限性：靶向單一癌癥抗原可能導(dǎo)致脫靶毒性（誤殺死健康細(xì)胞）；如果癌癥抗原突變，耐藥性也會產(chǎn)生?；蚓€路可以整合來自多個傳感器的信息：“與門”增加特異性，而“或門”則可以防止耐藥性出現(xiàn)。我們也可以使用藥物分子或腫瘤環(huán)境的特定信號控制CAR-T在時間與空間上的活性。細(xì)胞因子釋放綜合征是免疫療法中常見且可能危及生命的副作用，“安全開關(guān)”的設(shè)計(jì)可以解決該問題—在在患者發(fā)生免疫分子風(fēng)暴的時候觸發(fā)CAR-T細(xì)胞的快速消耗。遺傳線路對基因表達(dá)的變化很敏感，當(dāng)使用慢病毒將他們隨機(jī)整合到基因組中可能會導(dǎo)致不同的響應(yīng)效果。這個問題可以通過使用基因編輯來確?；蚓€路插入特定“Landing Pad（著陸區(qū)）” ——明確的基因組位置來解決?？傊?，遺傳線路和基因編輯是控制細(xì)胞療法在何時何地發(fā)揮作用的關(guān)鍵技術(shù)，無論它們是患者來源的免疫細(xì)胞還是工程菌（例如，在臨床試驗(yàn)中，Synlogic的使用工程大腸桿菌治療苯丙酮尿癥的療法）。⑥ Calyxt公司的高油質(zhì)大豆油—CalynoCalyno于2019年推出，是進(jìn)入美國食品供應(yīng)的首個經(jīng)過基因組編輯的植物油產(chǎn)品。大豆油占種子油的90％，但其中的亞油酸含量很高—亞油酸不穩(wěn)定，在油炸鍋中會迅速降解。其他的處理方式也會產(chǎn)生不健康的反式脂肪。Calyxt通過對大豆基因組進(jìn)行編輯使兩個脂肪酸去飽和酶基因失活，從而減少了不穩(wěn)定亞油酸的產(chǎn)生。經(jīng)過基因編輯的大豆產(chǎn)生含80％油酸的油，而未編輯的大豆僅含20％。Calyxt利用的是TALENs基因編輯技術(shù)。TALENs編輯后的基因缺失較少且沒有重組DNA存在，從而簡化了監(jiān)管審批。目前Calyno的大豆現(xiàn)已種植在約100000英畝的土地上。基因編輯技術(shù)徹底革命了生物技術(shù)。較早的編輯技術(shù)如TALENs雖然可以精確的對基因組進(jìn)行改造，但它們設(shè)計(jì)起來很繁瑣。CRISPR /Cas9解決了這個問題：易于設(shè)計(jì)的引導(dǎo)RNA將Cas9核酸酶引導(dǎo)至其靶標(biāo)，可以精準(zhǔn)的進(jìn)行基因組DNA的替換、缺失或插入。在未來十年中，更多的經(jīng)過基因編輯的產(chǎn)品將會進(jìn)入市場，尤其是在農(nóng)業(yè)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域：通過基因組編輯的36種農(nóng)作物（包括140個變種）提高了產(chǎn)量和營養(yǎng)，可以抵抗感染和害蟲，并且耐受性都得到了進(jìn)一步的提升，比如味道更好的綠芥末（公司：Pairwise）或者產(chǎn)量提高的糯玉米（公司：Corteva）可能是首個利用CRISPR編輯的食物供應(yīng)產(chǎn)品（2021年左右推出）。畜禽、家禽和魚類也正在被基因組編輯，包括無角牛（消除了物理上的脫角）、長（Chang）毛的綿羊、產(chǎn)人乳清蛋白牛奶的山羊、抗病毒的豬和不含過敏原的雞蛋。豬的基因組經(jīng)過編輯，可以更好地作為人體替代器官，并于今年進(jìn)行了臨床前試驗(yàn)，這可以緩解全球移植器官的短缺現(xiàn)狀（公司：啟涵生物 / eGenesis）。合成生物學(xué)正處于創(chuàng)新的風(fēng)口浪尖。在接下來的十年中，將會有更多產(chǎn)品由合成生物學(xué)驅(qū)動其卓越的性能。在2030年，撰寫這樣的評論文章可能需要在數(shù)百種（甚至數(shù)千種）產(chǎn)品進(jìn)行挑選。隨著人口增加，發(fā)酵產(chǎn)品的增加，繼續(xù)使用糖來制造消費(fèi)品變得不太可行。在接下來的幾十年中，我們需要開發(fā)新的微生物底盤從替代來源獲得碳原料，比如廢塑料或大氣中的CO2。淡水也是一種有限的資源，我們可以開發(fā)嗜鹽的生物底盤在海水生物反應(yīng)器中生長和發(fā)酵。利用無細(xì)胞體系發(fā)酵也可以減少用水、物理足跡（如碳足跡），同時也有減少細(xì)胞體系不確定性的潛力。在2030年之后，產(chǎn)品將轉(zhuǎn)向「系統(tǒng)」，而不是單個細(xì)胞或者體系。在這些系統(tǒng)中，經(jīng)過設(shè)計(jì)的生物細(xì)胞可以作為群體協(xié)同工作，或者集成到非生命材料或電子產(chǎn)品之中。在農(nóng)業(yè)方面，工程植物和細(xì)菌共生物相互協(xié)同，作為一個整體控制基因表達(dá)來響應(yīng)不同的環(huán)境條件。類似于酸奶或奶酪的細(xì)菌，未來的漢堡肉餅可以使用細(xì)菌、真菌和動物細(xì)胞群體來生產(chǎn)，它們可以共同建立復(fù)雜的結(jié)構(gòu)合成具有獨(dú)特營養(yǎng)和風(fēng)味的分子。建筑材料可以嵌入改造的細(xì)胞實(shí)現(xiàn)自我修復(fù)或清除空氣污染的功能。包含在油漆中的工程生物系統(tǒng)可以防止船體生物污染、減少管道腐蝕或者穩(wěn)固土壤結(jié)構(gòu)。工程活細(xì)胞與電子設(shè)備耦合產(chǎn)生的機(jī)器人可以利用自然環(huán)境中的能量，使用生物傳感器進(jìn)行導(dǎo)航或者實(shí)現(xiàn)更好的腦機(jī)結(jié)合。要完全實(shí)現(xiàn)這些激動人心的功能，我們需要非?？煽康脑O(shè)計(jì)工具，同時原型設(shè)計(jì)也需要在現(xiàn)實(shí)環(huán)境中測試。合成生物學(xué)在各領(lǐng)域的應(yīng)用展望 合成生物的文章這應(yīng)該只是一個開始，后續(xù)我會對具體企業(yè)進(jìn)行進(jìn)一步分析。對于合成生物的投資機(jī)會，我個人是非?？春玫摹Ｆ湟?，中國在合生生物領(lǐng)域處于世界領(lǐng)先地位；其二，中國的市場容量巨大，合成生物的應(yīng)用在中國市場上想象空間巨大；其三，合成生物本質(zhì)是工程學(xué)和生物學(xué)，未來的應(yīng)用領(lǐng)域一大塊在制造業(yè)。在碳中和的背景下，疊加中國制造2050，合成生物的想象空間很大。 綜上，我看好未來合生生物的賽道。但在這個產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展期的前期，個人建議布局多家企業(yè)，而不要押寶單個企業(yè)。我會在A股和港股分別建倉幾家合成生物企業(yè)，以作為督促我進(jìn)一步的學(xué)習(xí)分析。 參考資料： 《合成生物學(xué)——屬于未來的生產(chǎn)方式》 華安證券 《破天機(jī)：基因編輯的驚人力量》珍妮佛.杜德娜 《2021年第二季度合成生物學(xué)風(fēng)險投資報(bào)告》Synbiobeta 《生物技術(shù)革命正在發(fā)生，我們距離阿凡達(dá)世界還有多遠(yuǎn)？》范陽 《合成生物學(xué)的發(fā)展與挑戰(zhàn)》 孟凡康
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