2021年12月26日訊 /生物谷BIOON/ --禮來（Eli Lilly）旗下腫瘤學(xué)研發(fā)部門Loxo Oncology近日公布了靶向抗癌藥pirtobrutinib（LOXO-305）治療慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）、小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）、套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）全球1/2期BRUIN臨床試驗(yàn)的更新臨床數(shù)據(jù)。pirtobrutinib是一種研究性、高度選擇性、非共價(jià)、布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑。

數(shù)據(jù)顯示，在先前接受過BTK抑制劑治療的CLL/SLL患者中，總緩解率（ORR）為68%，在隨訪12個(gè)月或更長時(shí)間的患者中，ORR提高至73%，無論先前BTK抑制劑停藥原因或BTK突變狀態(tài)如何，ORR具有一致性。在先前接受過BTK抑制劑治療的MCL患者中，ORR為51%；在先前沒有接受過BTK抑制劑的MCL患者中，ORR為82%。

BRUIN是迄今為止入組了最大規(guī)模先前接受過現(xiàn)代標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理（包括BTK和BCL2抑制劑）CLL/SLL患者的臨床試驗(yàn)。在這一現(xiàn)實(shí)世界復(fù)發(fā)/難治患者群體中，pirtobrutinib繼續(xù)表現(xiàn)出強(qiáng)大的活性，長期治療顯示出良好安全性。隨著隨訪時(shí)間的延長，在這一先前接受過大量治療的CLL/SLL人群中觀察到持久疾病控制的證據(jù)。目前對(duì)于接受共價(jià)BTK和BCL2抑制劑治療的患者沒有循證治療選擇，pirtobrutinib有潛力為這些CLL/SLL患者以及那些先前接受過較少方案的患者提供一種有意義的新療法。

MCL方面，自上一次分析數(shù)據(jù)以來，可評(píng)估且先前接受過BTK抑制劑的患者數(shù)量增加了一倍，并觀察到幾乎相同的緩解率。共價(jià)BTK治療后的新治療方案代表了一個(gè)迫切未得到滿足的醫(yī)療需求，pirtobrutinib治療觀察到的持久緩解率表明，該藥有潛力為接受共價(jià)BTK治療后的MCL患者提供顯著的臨床進(jìn)步。

截止2021年7月16日，研究共入組618例患者，包括296例CLL/SLL患者、134例套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）患者、188例其他B細(xì)胞惡性腫瘤患者。療效數(shù)據(jù)基于研究者緩解評(píng)估。如果患者至少進(jìn)行了一次基線后緩解評(píng)估，或者在第一次基線后緩解評(píng)估之前停止治療，則認(rèn)為患者的療效是可評(píng)估的。

在入組的296例CLL/SLL患者中，261例曾接受過BTK抑制劑治療，這些患者是本次分析的對(duì)象。先前接受治療的中位數(shù)為3線，100%接受過BTK抑制劑、88%接受過抗CD20抗體、79%接受過化療，41%接受過venetoclax、20%接受過PI3K抑制劑、6%接受過CAR-T療法、2%接受過干細(xì)胞移植。

在252例療效可評(píng)估患者中，171例緩解，包括2例完全緩解（CR）、137例部分緩解（PR）、32例伴持續(xù)淋巴細(xì)胞增多的部分緩解（PR-L）、62例疾病穩(wěn)定（SD），總緩解率（ORR）為68%（95%CI:62-74）。隨著時(shí)間的推移，緩解持續(xù)加深，隨訪12個(gè)月或更長時(shí)間的ORR上升至73%（88/119），且無論先前BTK中斷的原因、先前治療的類型和數(shù)量或BTK C481或PCLG2突變狀態(tài)如何，ORR保持一致。

pirtobrutinib在至少接受過BTK抑制劑治療的患者（先前治療中位數(shù)為3線）中顯示出持久的活性，中位無進(jìn)展生存期（PFS）尚未達(dá)到（95%CI下限為17.0個(gè)月）。在至少接受過BTK抑制劑和BCL2抑制劑治療的患者中（先前治療中位數(shù)為5線），估計(jì)的中位PFS為18個(gè)月，盡管由于小部分患者疾病進(jìn)展這些數(shù)據(jù)仍然不成熟和不穩(wěn)定。截至數(shù)據(jù)截止日期，先前接受過BTK治療的患者中有74%（194/261）的患者仍在接受pirtobrutinib治療。所有先前接受過BTK治療的患者中位隨訪時(shí)間為9.4個(gè)月（范圍為0.3-27.4個(gè)月）。

在對(duì)既往接受BTK抑制劑疾病進(jìn)展的患者進(jìn)行的一項(xiàng)探索性分析中，在BTK C481突變和BTK C481野生型CLL和SLL患者中，pirtobrutinib治療的PFS相似。

入組的134例MCL患者中， 先前接受治療的中位數(shù)為3線，其中90%接受了BTK抑制劑、97%接受了抗CD20抗體、91%接受了化療、22%接受了干細(xì)胞移植、17%接受了免疫調(diào)節(jié)（IMiD）藥物、15%接受了venetoclax、13%接受了蛋白酶體抑制劑、5%接受了CAR-T細(xì)胞療法、4%接受了PI3K抑制劑。

在100例療效可評(píng)估且先前接受過BTK抑制劑的MCL患者中，51例患者緩解有，包括25例CR和26例PR，ORR為51%（95%CI:41-61）。在11例先前沒有接受過BTK抑制劑治療的MCL患者中，9例患者緩解，包括2例CR和7例PR，ORR為82%（95%CI:48-98）。在接受過干細(xì)胞移植和CAR-T治療的患者中觀察到MCL緩解。

中位緩解持續(xù)時(shí)間為18個(gè)月（95%CI下限為4.6個(gè)月）。所有有緩解的MCL患者的中位隨訪時(shí)間為8.2個(gè)月（范圍為1.0-27.9個(gè)月），截至數(shù)據(jù)截止日期，60%（36/60）仍處于緩解中。

安全性方面，在入組研究的所有618例患者中，最常報(bào)告的不良事件，無論歸因如何，為疲勞（23%）、腹瀉（19%）、中性粒細(xì)胞減少（18%）和挫傷（17%）。此外，通常與共價(jià)BTK抑制劑相關(guān)的不良事件發(fā)生率較低，大多數(shù)為1級(jí)或2級(jí)。在1期劑量遞增期間，未報(bào)告劑量限制毒性，也未達(dá)到最大耐受劑量（MTD）。1%（n=6）的患者因藥物相關(guān)不良事件而永久性停藥。（生物谷Bioon.com）

原文出處：Loxo Oncology at Lilly Announces Updated Data from the Phase 1/2 BRUIN Clinical Trial for Pirtobrutinib at the American Society of Hematology Annual Meeting