11月21日，阿斯利康Calquence （acalabrutinib）新適應(yīng)癥獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療成人慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）/小淋巴細(xì)胞白血?。⊿LL），包括初治和復(fù)發(fā)患者。這次獲批對于患者和阿斯利康均是意義重大。一方面，CLL/SLL患者在伊布替尼 (ibrutinib)之后又多了一種“無化療”的靶向治療新選擇；另一方面，Calquence作為全球第2款上市的BTK抑制劑，適用人群由此擴大了一個量級，市場空間也將顯著增大。BTK，全稱布魯頓酪氨酸蛋白激酶（Bruton’s tyrosine kinase，BTK），是B細(xì)胞受體通路的重要信號分子，在B淋巴細(xì)胞的各個發(fā)育階段均表達(dá)，在惡性B細(xì)胞的生存及擴散中起著重要作用。正因如此，BTK抑制劑成為CD20藥物之后B細(xì)胞血液腫瘤（尤其是CLL）的又一類革命性療法。B細(xì)胞血液腫瘤是非霍奇金淋巴瘤的主要類型，患者數(shù)量占到70%左右。Calquence最早被FDA批準(zhǔn)的套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）適應(yīng)癥也是B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的一種，不過患者數(shù)量只占全部NHL的6%左右。美國2018年新確診的MCL患者只有4452例，再加上是成人MCL二線療法，受眾有限，因此Calquence上市2年并沒有取得亮眼的市場表現(xiàn)。但是CLL/SLL這一新適應(yīng)癥將給Calquence提供放量的基礎(chǔ)。美國2019年新確診的CLL患者大約有20720例，新確診的SLL患者有3720例，如果再加上MCL患者，Calquence在美國可以覆蓋的目標(biāo)人群就接近了30000人。作為目前僅有的2款獲批用于CLL/SLL的BTK抑制劑，Calquence也將在更廣闊的天地和Imbruvica展開競爭。血液腫瘤盛會，Calquence數(shù)據(jù)驚艷亮相憑借ELEVATE-TN（ACE-CL-007）研究和ASCEND研究的期中分析結(jié)果，Calquence在今年8月被FDA授予了單藥治療成人CLL/SLL的“突破性療法資格”?？紤]到利妥昔單抗等經(jīng)典抗CD20方案已經(jīng)將CLL患者的緩解率、生存時間提高到了較高的水平，而且伊布替尼 + Gazyva （obinutuzumab）獲批后再次提高了CLL一線治療的門檻， Calquence還能贏得FDA的青睞（注：突破性療法要求比現(xiàn)有療法更有優(yōu)勢），這確實讓人對其臨床數(shù)據(jù)到底有多好感到好奇。ELEVATE-TN研究在今年6月提前到達(dá)終點時，阿斯利康只公布了陽性結(jié)果，未展示詳細(xì)數(shù)據(jù)，也讓大家充滿了期待。12月6日，血液腫瘤領(lǐng)域的年度學(xué)術(shù)盛會ASH如期召開，ELEVATE-TN（ACE-CL-007）研究的詳細(xì)數(shù)據(jù)終于亮相。ELEVATE-TN（ACE-CL-007）研究采用隨機、多中心、開放標(biāo)簽設(shè)計，入組了535例既往未接受治療的CLL患者，以苯丁酸氮芥+Gazyva為對照，評估Calquence、Calquence + Gazyva與之相比的療效和安全性差異。研究的主要終點是IRC評估的Calquence + Gazyva治療組PFS較苯丁酸氮芥+Gazyva組的PFS改善情況。關(guān)鍵次要終點是Calquence單藥組PFS較苯丁酸氮芥+Gazyva組的PFS改善。其他次要終點包括客觀緩解率（ORR）、下一次治療時間、總生存期（OS）。結(jié)果顯示，在中位隨訪28個月時，與苯丁酸氮芥+ Gazyva組相比，Calquence + Gazyva組中位PFS具有統(tǒng)計學(xué)和臨床意義的顯著改善（未達(dá)到 vs 22.6個月），患者疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險顯著降低90%（HR=0.10，95% CI:0.06-0.17，p＜0.0001）；在次要終點方面，Calquence單藥組中位PFS與苯丁酸氮芥+ Gazyva組相比也具有統(tǒng)計學(xué)和臨床意義的顯著改善（未達(dá)到 vs 22.6個月），患者疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險顯著降低80%（HR=0.20，95% CI:0.13-0.30，p＜0.0001）。這是與臨床標(biāo)準(zhǔn)療法相比取得的獲益，可以說Calquence的表現(xiàn)非常強勢。ELEVATE-TN研究PFS結(jié)果 尤其是24個月無進(jìn)展生存率數(shù)據(jù)，Calquence + Gazyva組達(dá)到了93%，意味著初治CLL患者接受Calquence + Gazyva治療，有93%可以實現(xiàn)2年內(nèi)疾病不會惡化，Calquence單藥組的24個月PFS生存率也有87%，而作為臨床標(biāo)準(zhǔn)治療方案苯丁酸氮芥+ Gazyva的這一數(shù)字只有47%。在腫瘤緩解方面，苯丁酸氮芥+Gazyva組的ORR為79%，已經(jīng)算是比較高的一個數(shù)字了，而Calquence + Gazyva 聯(lián)合用藥組更是將ORR提高到了94%，即便Calquence單藥組也達(dá)到了85%。在中位治療持續(xù)時間方面，“無化療”靶向治療方案的優(yōu)勢明顯，苯丁酸氮芥+Gazyva組中位治療持續(xù)時間為5.6個月（0.9~7.4個月），而Calquence + Gazyva組和Calquence組均為27.7個月。隨訪2年時，Calquence + Gazyva 和Calquence單藥組共有79.3%的患者仍在接受治療。安全性方面，可以發(fā)現(xiàn)苯丁酸氮芥+Gazyva組最多見（超過10%）的3級以上嚴(yán)重不良反應(yīng)（比如中性粒細(xì)胞減少、血小板減少）的發(fā)生率在Calquence+ Gazyva、Calquence單藥組均有明顯減輕。此外，與苯丁酸氮芥+Gazyva組相比，Calquence + Gazyva 聯(lián)合用藥組的輸液反應(yīng)發(fā)生率更低（40% vs 13%），因不良反應(yīng)停藥的患者比例更低（14% vs 11%），Calquence單藥組因不良反應(yīng)停藥的患者比例為9%。ELEVATE-TN研究安全性結(jié)果
由于篇幅原因，就不再展開介紹今年6月在歐洲血液學(xué)協(xié)會（EHA）上公布的ASCEND研究的詳細(xì)中期結(jié)果。用一句話概括就是，對于復(fù)發(fā)的CLL/SLL患者，Calquence單藥使用作為二線以上療法同樣可以帶來極顯著的生存獲益，相比利妥昔單抗+idelalisib（IdR方案）或利妥昔單抗 + 苯達(dá)莫司?。˙R方案），可以使疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低了69％（HR，0.31; 95％CI，0.20-0.49，p <0.0001）。ASCEND研究PFS結(jié)果 總之， 2019 ASH大會上亮相的ELEVATE-TN研究結(jié)果和2019EHA大會上公布的ASCEND研究結(jié)果確實證明了Calquence配得上治療CLL/SLL “突破性療法”的資格。Calquence也進(jìn)一步革新了CLL的臨床治療水準(zhǔn)。Calquence，帶領(lǐng)阿斯利康攻占血液腫瘤高地根據(jù)公司財報，阿斯利康2018年總收入210.49億美元，其中腫瘤業(yè)務(wù)收入占比近30%，達(dá)到60.28億美元，增速為50%。而2019年前3個季度，阿斯利康的腫瘤業(yè)務(wù)收入在公司總收入中的占比提升至37%，已經(jīng)達(dá)到63.93億美元，超過了去年一年的業(yè)績，并且仍保持著50%的增速。這些亮眼業(yè)績的取得， 是靠三代EGFR靶向藥奧希替尼、PARP抑制劑奧拉帕利、PD-L1單抗度伐利尤單抗注射液這三款重磅產(chǎn)品的超強拉動作用。 從現(xiàn)有腫瘤產(chǎn)品來看阿斯利康的腫瘤業(yè)務(wù)，不難發(fā)現(xiàn)阿斯利康在肺癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌等諸多實體瘤領(lǐng)域都具有領(lǐng)先優(yōu)勢。 在肺癌領(lǐng)域，從吉非替尼開啟晚期非小細(xì)胞肺癌精準(zhǔn)診療時代開始，阿斯利康就致力于研究EGFR基因突變和耐藥機制，為肺癌患者患帶來了諸多有意義的臨床改善。隨著奧希替尼獲批一線使用，又將EGFR突變肺癌患者的臨床獲益整體提升了許多。12月9日，NMPA官網(wǎng)顯示Imfinzi（度伐利尤單抗注射液）已經(jīng)完成審批流程，用于獲批治療III期（局晚期）不可切除、經(jīng)放化療后未進(jìn)展的非小細(xì)胞肺癌，成為首個在中國上市的PD-L1單抗，為局部晚期肺癌患者帶來了“臨床治愈”希望（見：首個PD-L1單抗在中國獲批！III期肺癌治療迎來重磅利器）。 在乳腺癌領(lǐng)域，阿斯利康1977年推出了歷史上第一個靶向雌激素受體的內(nèi)分泌治療藥物他莫昔芬，此后陸續(xù)推出戈舍瑞林、阿那曲唑、氟維司群3款乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物，覆蓋了從早期到晚期、絕經(jīng)前到絕經(jīng)后的激素受體陽性乳腺癌患者，為65%-70%的乳腺癌患者提供了全程管理方案。前列腺癌和乳腺癌同樣是激素敏感型的腫瘤，阿斯利康也有戈舍瑞林、比卡魯胺等內(nèi)分泌療法為患者提供臨床解決方案。 在卵巢癌領(lǐng)域，基于腫瘤DNA損傷修復(fù)這一諾獎級成果開發(fā)的PARP抑制劑奧拉帕利從作為四線療法獲批開始，逐漸上升到一線單藥維持療法，打破了30多年來晚期卵巢癌患者反復(fù)使用鉑類藥物化療而無其他更好選擇的僵局，帶領(lǐng)晚期卵巢癌治療進(jìn)入靶向治療時代。當(dāng)然，奧拉帕利的市場潛力遠(yuǎn)不止于卵巢癌，除了獲批乳腺癌新適應(yīng)癥，在胰腺癌、前列腺癌領(lǐng)域也都取得了具有重大臨床意義的突破。 總之，阿斯利康在實體瘤領(lǐng)域已經(jīng)表現(xiàn)得足夠出色，產(chǎn)品管線也能保證有源源不斷的新產(chǎn)品輸出。那么，阿斯利康下一個增長點必然會放在具有廣闊市場空間的血液腫瘤上。其實從2015年底花費40億美元重金收購Acerta公司55%股權(quán)開始，阿斯利康就開始在血液腫瘤領(lǐng)域發(fā)力布局，而Calquence確實是一個不錯的切入點。 伊布替尼上市之后的市場爆發(fā)力證明了BTK藥物的成功，2015年3月艾伯維愿意花費210億美元收購伊布替尼美國市場的權(quán)益證明了血液腫瘤市場的空間。Calquence作為第2款上市的BTK抑制劑，雖然市場局面尚未打開，但正如文章開篇分析，MCL是一個很小的標(biāo)簽，獲批CLL/SLL才意味著阿斯利康在血液腫瘤有了更大的舞臺。那么在CLL/SLL適應(yīng)癥上，Calquence作為后來者，能否改變原有的市場格局？從數(shù)據(jù)上看，伊布替尼+ Gazyva作為一線療法獲批主要基于iLLUMINATE研究的結(jié)果。中位隨訪31個月結(jié)果顯示，伊布替尼+ Gazyva較苯丁酸氮芥+ Gazyva提高了ORR（88.5%vs 73.3%）。ELEVATE-TN研究中，這一組數(shù)字對比為94% vs 79%。這種間接對比的優(yōu)勢能不能體現(xiàn)在伊布替尼與Calquence的強強對話上面？一項針對CLL患者的Calquence vs伊布替尼頭對頭試驗正在進(jìn)行中，我們或許不久后就能看到結(jié)果。僅靠一款BTK抑制劑來帶領(lǐng)阿斯利康角逐整個血液腫瘤市場，未免顯得勢單力薄了一些。我們不妨看看，這些年阿斯利康血液腫瘤領(lǐng)域的產(chǎn)品管線中還有什么看點。事實上，除了2017年10月上市的Calquence之外，阿斯利康在2018年9月還斬獲了一款首創(chuàng)新藥Lumoxiti （moxetumomab pasudotox），用于治療毛細(xì)胞白血?。℉CL）。HCL是一種無法治愈的、進(jìn)展緩慢的淋巴增殖性慢性白血病，以貧血、出血、脾臟腫大、外周血及骨髓出現(xiàn)大量邊緣不整齊呈偽足狀或纖毛樣突出的白細(xì)胞為特征，可導(dǎo)致嚴(yán)重感染、出血和貧血等嚴(yán)重危及生命的后果。HCL也屬于B細(xì)胞NHL的一種，但比較罕見，美國每年大約有1000例新確診HCL，但沒有成熟的護(hù)理方案，30%-40%的患者會在首次治療獲得緩解后的5-10年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)。Lumoxiti由抗CD22抗體的結(jié)合域與蛋白毒素融合而成?？贵w結(jié)合域部分可以靶向結(jié)合HCL細(xì)胞表面較高表達(dá)的CD22，之后被細(xì)胞內(nèi)化、加工，進(jìn)而在細(xì)胞內(nèi)釋放融合的蛋白毒素，抑制細(xì)胞中蛋白質(zhì)的翻譯，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。在III期試驗中，Lumoxiti作為單藥療法使既往接受了至少2種方案的復(fù)發(fā)性或難治性HCL成人患者的ORR達(dá)到了75%，CR為41%。Lumoxiti是治療HCL的一種first-in-class創(chuàng)新藥物，是過去20多年來獲批治療HCL的首個新藥，標(biāo)志著HCL臨床治療一個重大里程碑。不過由于HCL患者群體較小，我們還沒看到Lumoxiti的市場銷售放量，也由此對Lumoxiti后續(xù)開發(fā)的急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）的適應(yīng)癥抱有較大期待。在本屆ASH年會上，除了Calquence，我們也看到了阿斯利康在血液腫瘤領(lǐng)域的多款在研產(chǎn)品報告臨床數(shù)據(jù)和布局。列舉如下：AZD2811是阿斯利康對50種化合物進(jìn)行的藥物篩選中確定的一種極光激酶B抑制劑，可獨立于TP53基因型有效殺死AML細(xì)胞。在本屆大會上也是帶來了AZD2811臨床前和臨床數(shù)據(jù)。臨床前研究顯示，AZD2811和venetoclax（ven）在6種不依賴TP53基因型的AML細(xì)胞系中顯示出強大的協(xié)同作用，并且聯(lián)用對TP53 KO細(xì)胞和野生型對照細(xì)胞均顯示出高效的活性。更加有趣的是，與抗白血病對照藥不同，連續(xù)暴露于AZD2811在第10天導(dǎo)致細(xì)胞生存能力的災(zāi)難性崩潰。體內(nèi)研究也顯示AZD2811和Ven的聯(lián)合治療顯著延長了動物的存活率。在臨床研究中，也已經(jīng)初步證明了AZD2811耐受性和安全性，這些均為AZD2811和Ven聯(lián)合治療目前缺乏有效治療選擇的TP53突變AML患者提供了數(shù)據(jù)支撐和臨床依據(jù)。除了AML，AZD2811對于新診斷或R/R-AML或骨髓增生異常綜合癥患者也將是一種新的治療選擇，初步的臨床研究顯示，當(dāng)AZD2811NP單藥治療的劑量達(dá)到600mg（d1和d4，28天為1周期）或AZD2811NP 400mg（d1和d4）時患者耐受性良好，AZD2811NP單藥和聯(lián)合治療的劑量爬坡試驗正在進(jìn)行中，初步療效數(shù)據(jù)的最新結(jié)果即將公布。AZD5991是阿斯利康開發(fā)的一種Mcl-1抑制劑 ，目前處于臨床1期研究。ASH上披露的臨床前數(shù)據(jù)揭示了AZD5991與venetoclax聯(lián)用的理論基礎(chǔ)。研究顯示，Mcl-1除調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡外，還降低了OCI-AML3細(xì)胞表面的CXCR4和CD44水平，降低和調(diào)節(jié)白血病細(xì)胞與基質(zhì)的相互作用和代謝活性，表明抑制Mcl-1的抗白血病活性，并不僅通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，而且通過調(diào)節(jié)其活性來增強VEN活性。AZD4785是一種新穎有效且選擇性高靶向KRAS的治療性反義寡核苷酸，原發(fā)性MM患者來源的骨髓基質(zhì)細(xì)胞（BMSC）中體外評估新型高選擇性KRAS靶向藥物AZD4785的抗MM活性。顯示AZD4785導(dǎo)致KRAS突變、野生型細(xì)胞系和MM患者來源的CD138+細(xì)胞中KRAS mRNA和蛋白表達(dá)的特定劑量依賴性抑制。AZD4785處理的KRAS突變MM細(xì)胞表現(xiàn)出S期下調(diào)，G0/G1期增加和凋亡率增加，與硼替佐米聯(lián)用更是達(dá)到了協(xié)同作用。表明，無論是單獨使用還是與蛋白酶體抑制劑聯(lián)合，AZD4785將代表一種針對MM中突變KRAS的新型治療方法。4. 抗BCMA抗體藥物偶聯(lián)物MEDI2228 MEDI2228作為抗BCMA的ADC，在臨床前模型中單藥治療的療效和選擇性明顯優(yōu)于硼替佐米。低劑量的MEDI2228和硼替佐米通過調(diào)控RAD51（一種DNA損傷及修復(fù)蛋白）來發(fā)揮協(xié)同誘導(dǎo)藥物敏感和耐藥性MM細(xì)胞凋亡的作用，并可有效消除腫瘤，顯著延長存活時間。此外，DDR檢查點抑制劑AZD0156（ATM），AZD6738（ATR），AZD1775（WEE1）與MEDI2228協(xié)同作用進(jìn)一步增強了對MM細(xì)胞的細(xì)胞毒性。本研究為MEDI2228的臨床研究（NCT03489525）提供了進(jìn)一步支持，可作為改善MM患者預(yù)后的重要的新一代免疫療法。侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤在遺傳和臨床上都是異質(zhì)的。在基礎(chǔ)分子生物學(xué)的背景下，標(biāo)準(zhǔn)的臨床試驗設(shè)計不能有效地評估多種藥物組合的安全性和有效性。淋巴瘤中致癌驅(qū)動途徑的快速鑒定和多種靶向藥物的開發(fā)創(chuàng)造了許多潛在的組合。為了滿足這一需求，阿斯利康開發(fā)了一個稱為PRISM（NCT03527147）的1期主方案，以評估單獨或聯(lián)合使用多種靶向療法來治療復(fù)發(fā)/難治性（R/R）侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤。通過在淋巴瘤篩選和治療期間收集的外周血和腫瘤組織，發(fā)現(xiàn)可預(yù)測的生物標(biāo)志物，基于已知的遺傳亞型確定反應(yīng)的分子相關(guān)性，研究藥效學(xué)和通路變化等內(nèi)容?？傊?，PRISM是一個獨特的平臺協(xié)議，旨在有效評估R/R侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤中的靶向藥物。除了本次會議公布的研究藥物進(jìn)展情況，阿斯利康在血液瘤領(lǐng)域布局的產(chǎn)品還有AZD1152、AZD4573、AZD5153、MEDI7247以及Calquence + ceralasertib和Calquence + danvatirsen等管線聯(lián)用組合。整體看來，阿斯利康志在攻取血液腫瘤的戰(zhàn)略高地，并不只是靠一款BTK抑制劑Calquence單兵作戰(zhàn)，管線中也是兵多將廣、儲備豐厚，這也是阿斯利康整個腫瘤業(yè)務(wù)保持持續(xù)快速增長的未來驅(qū)動力。點亮“在看”，好文相伴
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