導(dǎo)語：人源化抗二唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂(抗-GD2)單克隆抗體hu14.18K322A可能為高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤兒童患者提供突破性治療，相比于地努妥昔單抗，hu14.18K322A的輸注時間更短，更易于接受。

兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤是小兒較為常見的一種惡性腫瘤。不同年齡段、不同腫瘤發(fā)生位置和不同的組織分化程度，使得兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者的臨床表現(xiàn)有較大的差異，進(jìn)而導(dǎo)致其治療效果區(qū)別較大。兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療以藥物治療、手術(shù)治療和化療為主。

目前用于治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤的免疫藥物主要為單克隆抗體——dinutuximab(Unituxin)和Dinutuximab beta。

2015年3月10日，美國FDA批準(zhǔn)GD2靶向藥物Unituxin(dinutuximab)用于兒童高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤的治療，此為首個聚糖靶向的癌癥免疫藥物。

2017年5月，dinutuximab beta被歐洲藥品管理局(EMA)批準(zhǔn)用于12個月及以上年齡高風(fēng)險(xiǎn)神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者的治療，并獲得EMA孤兒藥的認(rèn)定。

化學(xué)免疫療法對于神經(jīng)母細(xì)胞瘤兒童患者來說仍是一種相對較新的治療策略。醫(yī)學(xué)博士Wayne Furman希望人源化抗二唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂(抗-GD2)單克隆抗體hu14.18K322A能為高危疾病的兒童患者提供突破性治療。

在美國，兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤每年影響著約800名14歲或更小的兒童。然而，90%的診斷患者為5歲以下的兒童，診斷的平均年齡為1歲到2歲。神經(jīng)母細(xì)胞瘤是1歲以下兒童最常見的癌癥，但在10歲以上的兒童中很少見。

低危神經(jīng)母細(xì)胞瘤兒童患者5年的生存率大于95%，但高危疾病兒童患者的5年生存率約為50%。大約三分之二的神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者被診斷出患有轉(zhuǎn)移性疾病。根據(jù)當(dāng)前的治療方法，4期神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒的生存率為20% - 35%。

Furman博士說，大約90%的低危或中危疾病兒童患者已被治愈。高危疾病患者的治療分為誘導(dǎo)治療、鞏固治療和維持治療三個階段。美國目前的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)是強(qiáng)化誘導(dǎo)化療、手術(shù)、串聯(lián)干細(xì)胞移植和放療。隨后是口服分化劑異維甲酸作為“鞏固后治療”，以及現(xiàn)在FDA批準(zhǔn)的首個抗-GD2單克隆抗體dinutuximab (Unituxin，地努妥昔單抗)聯(lián)合粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）。

在這項(xiàng)前瞻性單臂臨床試驗(yàn)中，F(xiàn)urman博士及其同事招募了64例2013年5月至2019年7月期間在St. Jude接受治療的新診斷的高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者。他們接受了6個周期的誘導(dǎo)化療，同時輸注hu14.18K322A、GM-CSF和低劑量白介素-2 (IL-2)。

鞏固治療包括白消安和melphalan (Evomela，馬法蘭)。31例患者在鞏固治療期間接受了額外周期的含有hu14.18K322A的母源性自然殺傷細(xì)胞。鞏固后治療包括hu14.18K322A、GM-CSF、IL-2和異維甲酸。

所有患者在注射抗體前約30分鐘開始連續(xù)注射阿片類藥物。在鞏固治療結(jié)束時進(jìn)行放射治療。

在2021年12月公布的結(jié)果中，2個治療周期后，可評估患者的總緩解率(ORR)為66.7%。相比之下，在2019年發(fā)表的3期COG ANBL0532試驗(yàn)([NCT00567567] 評估環(huán)磷酰胺和拓?fù)涮婵档?span style="letter-spacing: 1px;color: rgb(27, 76, 151);font-family: "Helvetica Neue", Helvetica, "Hiragino Sans GB", "Microsoft YaHei", Arial, sans-serif;font-size: 16px;background: rgb(255, 255, 255);">串聯(lián)清髓鞏固治療）的結(jié)果顯示，2個治療周期后的ORR為39.1%。

原發(fā)性腫瘤體積中位數(shù)減少了75%。在第1周期中hu14.18K322A血清水平的中位峰值與早期緩解相關(guān)(P = .0154)。

近97%的患者在誘導(dǎo)治療結(jié)束時獲得了部分緩解或更好，并且在誘導(dǎo)治療期間沒有患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展。3年時，無事件生存率(EFS)為73.7%，總生存率為86.0%。

2015年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了首個抗-GD2單克隆抗體dinutuximab，與GM-CSF、IL-2、13-順式維甲酸聯(lián)合用于高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤兒童患者的鞏固后治療。在一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、隨機(jī)的3期COG ANBL0032試驗(yàn)(NCT00026312)中，2年時，dinutuximab誘導(dǎo)的EFS為66±5%，而標(biāo)準(zhǔn)異維甲酸治療誘導(dǎo)的EFS為46±5%。

Dinutuximab獲批劑量為每日17.5 mg/m2，稀釋靜脈輸注10至20小時，連續(xù)4天，最多5個周期。Furman博士等人給予40mg /m2的hu14.18K322A，劑量約為Dinutuximab的2.5倍，輸注僅需4小時。Furman博士補(bǔ)充說，hu14.18K322A可能并不比dinutuximab更有效，但患者不能耐受如此高劑量的dinutuximab。

Furman博士說:“大多數(shù)孩子可以忍受注射10小時的dinutuximab，但是很多孩子需要注射20小時以上。很明顯，一天只有24小時，所以他們無法忍受雙倍劑量的dinutuximab。Hu14.18K322A效果更好嗎？毫無疑問，在可忍受的程度上，它是更好的。”

盡管hu14.18K具有巨大的潛力，但Furman博士擔(dān)心它只能用于臨床試驗(yàn)中的患者。St. Jude正在尋找制藥行業(yè)的合作伙伴，以支持進(jìn)一步的研究，并最終將hu14.18K推向市場。