以PD-1/L1抑制劑為代表的免疫治療，能做到傳統(tǒng)治療做不到的事，實現(xiàn)有效縮瘤乃至帶來長期生存，這一點相信許多肺癌病友和家屬都見證到了。不過作為一種抗癌手段，免疫治療肯定也有副作用，而且很多還是比較特殊的“免疫相關副作用”（irAEs）。

所以最近在病友群里，有病友提出了這樣一條疑問，“據(jù)說免疫治療用藥第9次的時候，容易出現(xiàn)免疫性肺炎”，實際情況真是如此嗎？今天我們就借著這個提問，來聊聊免疫治療的各種免疫相關副作用，多發(fā)時間段一般是怎樣的，也讓各位病友們提高相關防范意識。

為什么會有“免疫相關副作用”？

眾所周知，當前癌癥免疫治療的原理，是通過抑制人體內特定的免疫檢查點，“解放”此前被抑制的抗腫瘤免疫反應，從而起到殺傷腫瘤的作用。但被免疫治療所解放的免疫反應，并不會只針對腫瘤，還可能出現(xiàn)所謂“脫靶效應”，尤其是在激活效果較好，乃至過度激活的狀態(tài)下，免疫應答同樣會累及其它正常的組織和器官。

因此“免疫相關副作用”可能的波及范圍是非常廣泛的，患者出現(xiàn)的具體癥狀差別也很大，例如在非小細胞肺癌（NSCLC）的治療中，常見的irAE不僅有免疫性肺炎，還有皮膚副作用（如皮疹、瘙癢）、肝毒性、神經(jīng)毒性、肌肉和關節(jié)疼痛、腹瀉、胰腺炎等等等等，而且一些研究還顯示，出現(xiàn)免疫相關副作用往往與患者免疫治療的效果較好有關。

具體發(fā)生的免疫相關副作用類別、嚴重程度和好發(fā)時間段，往往與患者本身的一些特征，例如年齡、身體基礎情況、具體使用的治療方案等有關，例如從現(xiàn)有的數(shù)據(jù)來看，PD-1/L1抑制劑與CTLA-4抑制劑治療時，不同副作用的好發(fā)時間段就差別很大。

配圖1.CTLA-4抑制劑單獨使用（圖a）、PD-1/L1抑制劑單獨使用（圖b）與PD-1/L1抑制劑+CTLA-4抑制劑聯(lián)合治療（圖c）時，不同副作用的好發(fā)時間段差別

上面這張圖是基于治療不同癌癥、不同用藥方案的臨床試驗，匯總而成的相關數(shù)據(jù)。由于CTLA-4抑制劑在我國的使用還比較少，下面就以肺癌病友們比較關注的“免疫性肺炎”為例，專門說說當使用PD-1/L1抑制劑治療時，它容易在什么時候出現(xiàn)。

免疫性肺炎容易發(fā)生在什么時候？

從目前報告的臨床研究和真實世界用藥經(jīng)驗來看，使用PD-1/L1抑制劑后，免疫性肺炎的發(fā)生時間可以很早，早到用藥后9天就出現(xiàn)；也可能是很晚才出現(xiàn)，最長記錄的時間甚至高達19.2個月，打醫(yī)生和患者一個措手不及。

2021年四川大學華西醫(yī)院團隊的一項分析，匯總了此前研究報告的各種數(shù)據(jù)，認為如果按平均時間計算，從非小細胞肺癌患者開始使用PD-1/L1抑制劑，到出現(xiàn)免疫性肺炎（Time to Onset），大約會經(jīng)過2.5-2.8個月，也就是10-12周。

這也能回答文章開頭病友的提問，目前免疫治療的常用方法是每2周/3周給藥一次，因此第9次給藥時可能是治療開始的第4-6個月，并不符合免疫性肺炎的高發(fā)期，不過患者也仍然可能出現(xiàn)免疫性肺炎。如果患者使用的是含PD-1/L1抑制劑的聯(lián)合免疫治療，例如聯(lián)合化療或其它靶向藥物，那么免疫性肺炎的出現(xiàn)可能會更早一些。

另一項2021年由北京大學腫瘤醫(yī)院團隊進行的分析，則對191例NSCLC患者使用PD-1/L1抑制劑后的免疫相關副作用進行了匯總，從下面這張圖能看出，免疫性肺炎也是平均在治療開始后的第2-3個月發(fā)生，但可能的時間跨度同樣很大，有些患者肺炎出現(xiàn)得早，有些就相對較晚。

結合美國臨床腫瘤學會（ASCO）指南，以及這項對中國患者的研究結果（上圖），再簡要介紹一下其它的免疫相關副作用發(fā)生時間：

皮疹、瘙癢等皮膚免疫副作用，可能在用藥后的1-2個月開始出現(xiàn)；

腹瀉、結腸炎、肝毒性等消化系統(tǒng)副作用，一般在用藥后的5-10周開始出現(xiàn)，與免疫性肺炎類似；

神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)毒性，常見于開始用藥后的4-6周；

腎毒性及相關實驗室檢查指標異常，約在用藥后3-4個月出現(xiàn)；

內分泌系統(tǒng)副作用，如甲狀腺功能異常、垂體炎等，約在用藥后4-5個月出現(xiàn)；

肌肉疼痛、關節(jié)炎等骨骼和肌肉副作用發(fā)生較晚，常見于用藥后半年以上。

總而言之，免疫性肺炎并不是什么洪水猛獸，如果能夠被早期識別、有效處理，不影響后續(xù)免疫治療的使用，肺癌病友們還是可以安心應對的。