近年來(lái)，中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院教授、湖南省異種移植工程技術(shù)研究中心主任王維團(tuán)隊(duì)在豬胰島移植上獲得了一系列重大突破。團(tuán)隊(duì)解決了從生物安全、胰島提取制備到臨床治療等一系列重大原始創(chuàng)新技術(shù)，將豬胰島移植到I型糖尿病患者身上，并在臨床研究階段取得了世界領(lǐng)先的地位，極大提升了中國(guó)在全球異種移植領(lǐng)域的影響力和話(huà)語(yǔ)權(quán)。

據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）最新發(fā)布的數(shù)據(jù)，2021年全球約有5.37億成年人（20-79歲）患有糖尿病，約占成年人群的十分之一，其中中國(guó)糖尿病患者人數(shù)達(dá)1.4億。排除與COVID-19相關(guān)的死亡事件，估計(jì)2021年約有670萬(wàn)成年人死于糖尿病或其并發(fā)癥，每5秒鐘就有1人因糖尿病死亡，占全球全因死亡人數(shù)的十分之一（12.2%）以上。

我們知道，糖尿病是一種慢性、全身性代謝性疾病，每一個(gè)I型糖尿病患者（T1D）和許多II型糖尿病患者（T2D）都需要服用胰島素來(lái)控制血糖水平。每日多次胰島素注射（MDI）和胰島素泵療法，是目前全球大部分糖尿病患者選擇的治療方法。

然而，對(duì)于一些重型I型糖尿病患者，醫(yī)學(xué)界無(wú)法通過(guò)傳統(tǒng)的注射胰島素方法進(jìn)行有效治療。業(yè)內(nèi)專(zhuān)家認(rèn)為，人類(lèi)供體胰島移植是最有可能治療I型糖尿病的重要方法，但人源性胰島供體缺乏（不足1%）是目前難以解決的世界性難題，異種移植（Xenotransplantation）逐步成為解決該難題的重要手段。

01

異種移植不斷發(fā)展

湘雅三院國(guó)內(nèi)先驅(qū)

將動(dòng)物的器官移植到人身上，我們?nèi)祟?lèi)在許多年前就進(jìn)行過(guò)“瘋狂”探索，如1667年，英國(guó)醫(yī)生Richard Lower將綿羊的血液輸給人體內(nèi)。但是早期的試驗(yàn)，由于免疫排斥反應(yīng)的存在，患者死亡的案例屢見(jiàn)不鮮。

往后，醫(yī)生們還嘗試過(guò)羊胰腺碎片移植、黑猩猩睪丸和卵巢移植等手術(shù)，均沒(méi)有達(dá)到長(zhǎng)期良好效果。隨著對(duì)異種移植研究的逐步加深，科學(xué)界最終將豬選定為最適合異種移植的供體對(duì)象。豬的器官大小與人類(lèi)相近，功能結(jié)構(gòu)與人體幾乎完全一致，豬胰島素與人胰島素相差僅一個(gè)氨基酸，使得豬胰島異種移植成了目前國(guó)際公認(rèn)的最有可能治愈糖尿病，且能大規(guī)模推廣應(yīng)用的希望所在。

上世紀(jì)90年代，歐美各國(guó)曾花大力氣來(lái)推動(dòng)豬器官移植項(xiàng)目，幾個(gè)全球大藥廠也投入巨資希望解決豬器官的人體排斥問(wèn)題。但后來(lái)科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，豬的基因組里存在豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒序列（Porcine endogenous retrovirus，PREV），這是一種在豬體內(nèi)正常存在的病毒，但移植后可能會(huì)發(fā)生豬病毒感染人的風(fēng)險(xiǎn)。出于對(duì)生物安全性的考慮，世界衛(wèi)生組織最終明確要求，在找到解決辦法之前，停止一切異種器官移植的臨床試驗(yàn)。

王維，中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院主任醫(yī)師、影像醫(yī)學(xué)教授、國(guó)家干細(xì)胞工程研究中心副主任。主要研究領(lǐng)域?yàn)榻槿敕派鋵W(xué)及分子影像學(xué)。在胰島細(xì)胞肝內(nèi)移植、移植免疫以及帕金森病基因治療等方面的多項(xiàng)研究成果達(dá)到國(guó)際先進(jìn)和國(guó)內(nèi)領(lǐng)先水平。

1995年，當(dāng)放射介入治療法開(kāi)始應(yīng)用于糖尿病治療時(shí)，時(shí)任放射科醫(yī)生的湘雅醫(yī)院王維教授，開(kāi)始思考能否通過(guò)介入的方法，通過(guò)異種移植來(lái)從根本上解決I型糖尿病患者胰島功能喪失這一難題。當(dāng)時(shí)國(guó)際上對(duì)異種胰島移植的研究還處于摸索階段，國(guó)際間幾乎無(wú)成功的相關(guān)資料可查。

面對(duì)如何去除豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（PERV）這個(gè)難題，王維采用的是篩選法。為了尋找遺傳穩(wěn)定、安全性高、體內(nèi)沒(méi)有內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒C的供體豬種源，王維帶著學(xué)生先后跑遍青海、四川、廣西等7省區(qū)偏遠(yuǎn)鄉(xiāng)村。經(jīng)過(guò)在全國(guó)提取11個(gè)豬種的10000多份樣本進(jìn)行篩查和綜合評(píng)估，確定了一個(gè)無(wú)內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒C序列的豬種，王維又將選定的豬種進(jìn)行近交培育，最終培育了一個(gè)遺傳表現(xiàn)穩(wěn)定的PERV-C完全缺失豬種，被起名為“異種一號(hào)（xeno-1）”。

經(jīng)衛(wèi)生部批準(zhǔn)，2000年至2004年，王維團(tuán)隊(duì)共完成了22例“豬-人”胰島移植的糖尿病患者臨床試驗(yàn)，取得了明顯療效。結(jié)果顯示：其中20例患者的胰島素使用量減少了30%以上，屬“有效”；20例中的6例減少了50%以上，達(dá)“顯著療效”；其中1人脫離胰島素達(dá)一周，為“暫時(shí)治愈”。2011年年底，王維團(tuán)隊(duì)對(duì)22例患者進(jìn)行了復(fù)查，沒(méi)有出現(xiàn)一例嚴(yán)重不良反應(yīng)和明顯并發(fā)癥，患者的糖代謝水平均保持了穩(wěn)定。

據(jù)《中國(guó)科學(xué)報(bào)》，2005年5月，第九屆國(guó)際胰腺胰島移植協(xié)會(huì)年會(huì)在瑞士日內(nèi)瓦召開(kāi)。王維宣讀了經(jīng)中國(guó)衛(wèi)生部批準(zhǔn)的豬胰島細(xì)胞移植治療I型糖尿病的臨床研究報(bào)告，證明新生豬胰島經(jīng)肝內(nèi)移植治療I型糖尿病安全、有效。該研究成果引起了國(guó)際同行的重視和討論。

諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)評(píng)委會(huì)原主席卡爾·葛羅斯教授稱(chēng)贊王維在異種移植領(lǐng)域做出了“具有開(kāi)創(chuàng)性的工作”。國(guó)際異種移植協(xié)會(huì)主席、美國(guó)明尼蘇達(dá)大學(xué)糖尿病研究中心主任Bernhard J. Hering教授稱(chēng)王維為“異種移植的先驅(qū)”。

02

臨床研究不斷突破

胰島提取進(jìn)展順利

取得初步的開(kāi)創(chuàng)性成就后，王維教授團(tuán)隊(duì)又歷時(shí)10年在原有研究基礎(chǔ)上取得了系列新突破，并在國(guó)際上首次建立了移植供體培養(yǎng)-豬胰島提取-臨床應(yīng)用的完整技術(shù)體系。

2008年，中南大學(xué)引進(jìn)投資人成立湖南賽諾生物科技股份有限公司，建立起亞洲首家醫(yī)用級(jí)動(dòng)物供體培育中心，這是除美國(guó)之外的全球第二家醫(yī)用級(jí)（DPF）供體豬培育中心。2012年，中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院宣布已在該中心成功培育出為細(xì)胞、組織、器官移植提供醫(yī)用級(jí)動(dòng)物供體的“五星級(jí)豬”，即達(dá)到世衛(wèi)組織標(biāo)準(zhǔn)的無(wú)指定病原體（DPF）供體豬。

同時(shí)，為解決免疫排斥反應(yīng)，科研團(tuán)隊(duì)聯(lián)合澳大利亞悉尼大學(xué)歷時(shí)10年創(chuàng)造了國(guó)際上先進(jìn)的誘導(dǎo)免疫耐受新技術(shù)。這項(xiàng)新技術(shù)的核心是“調(diào)教”T細(xì)胞，通過(guò)體外培訓(xùn)讓其認(rèn)識(shí)移植的豬胰島細(xì)胞是“友”非“敵”，再回收到患者體內(nèi)，能大大減少抗排斥藥物的使用，改善移植效果。

2013年1月，湖南省衛(wèi)生廳組織全國(guó)多學(xué)科一流學(xué)者組成的專(zhuān)家組，對(duì)王維教授主持的“新生豬胰島移植治療I型糖尿病小樣本臨床研究方案”進(jìn)行了評(píng)審，評(píng)審?fù)ㄟ^(guò)了臨床研究方案，同意開(kāi)展此次研究，這是異種移植從基礎(chǔ)研究邁向臨床研究的重大一步。

2013年7月至2016年2月，中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院細(xì)胞移植與基因治療研究中心采用誘導(dǎo)免疫耐受新技術(shù)，先后為3位I型糖尿病病人進(jìn)行了移植“五星級(jí)豬”胰島治療。1位移植病人胰島素減量80.5%，血紅蛋白已經(jīng)完全恢復(fù)正常；其余2位移植病人胰島素減量分別達(dá)到57%和56%，糖化血紅蛋白也有下降。

用國(guó)際通用的胰島移植物估算功能函數(shù)（TEF）評(píng)估胰島細(xì)胞移植后的療效（高于0.1分為有效），3例胰島移植病人的移植估算功能函數(shù)平均評(píng)分為0.777分，1例病人達(dá)到了0.99分，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)了同期國(guó)際異種胰島移植研究領(lǐng)域的結(jié)果，水平居世界之冠。

2016年4月，湖南省衛(wèi)計(jì)委組織的中期評(píng)審認(rèn)為，中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院異種胰島移植臨床研究結(jié)果達(dá)到國(guó)際領(lǐng)先水平，同意繼續(xù)擴(kuò)大樣本進(jìn)行下階段研究，并將合并有胰島功能衰竭的Ⅱ型糖尿病納入異種新生豬胰島移植臨床研究范圍。

2013到2017年，王維、莫朝暉教授團(tuán)隊(duì)對(duì)10名I型糖尿病患者進(jìn)行豬胰島移植臨床研究。跟術(shù)前比較，患者總體胰島素使用減少60%以上，最好效果減量90%。根據(jù)國(guó)際共認(rèn)的胰島移植綜合評(píng)分，平均達(dá)到0.62分，最高達(dá)到0.88分（完全治愈糖尿病為1分），遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于日本最高0.17分的療效。

2017年9月，由湖南省醫(yī)學(xué)會(huì)組織，行業(yè)國(guó)內(nèi)頂級(jí)專(zhuān)家對(duì)《新生豬胰島移植治療I型糖尿病小樣本臨床研究》進(jìn)行了終期專(zhuān)家評(píng)審。評(píng)價(jià)認(rèn)為，王維團(tuán)隊(duì)的臨床研究取得了目前國(guó)際上異種胰島移植的最佳療效，可以應(yīng)用于I型糖尿病的治療，達(dá)到國(guó)際領(lǐng)先水平。并建議將異種胰島移植治療糖尿病技術(shù)納入三類(lèi)醫(yī)療技術(shù)管理，并制定相應(yīng)臨床應(yīng)用技術(shù)規(guī)范，推動(dòng)該技術(shù)的臨床應(yīng)用。這標(biāo)志著這一世界頂尖技術(shù)將從象牙塔走向千萬(wàn)普通患者。

目前，團(tuán)隊(duì)與國(guó)內(nèi)醫(yī)院合作，已具備收治糖尿病患者的能力。湘雅三已建立了國(guó)際領(lǐng)先的大規(guī)模高效豬胰島分離純化系統(tǒng)和檢測(cè)系統(tǒng)，可以像流水生產(chǎn)線(xiàn)一樣提取大批量的豬胰島，并保證提取胰島的純度和活性，為大規(guī)模移植豬胰島開(kāi)辟了廣闊道路。

湘雅三醫(yī)院王維團(tuán)隊(duì)異種胰島移植臨床研究成果，證實(shí)了豬異種胰島移植的生物安全性，研究結(jié)果達(dá)到國(guó)際領(lǐng)先水平，凸顯了中國(guó)在異種胰島移植研究和應(yīng)用方面的技術(shù)優(yōu)勢(shì)和領(lǐng)軍地位，這種優(yōu)勢(shì)同樣獲得了世界衛(wèi)生組織的認(rèn)可。

早在2008年，世界衛(wèi)生組織（WHO）就在經(jīng)過(guò)廣泛調(diào)研后，給衛(wèi)生部發(fā)來(lái)了一封傳真，稱(chēng)“中南大學(xué)團(tuán)隊(duì)對(duì)糖尿病患者進(jìn)行了豬胰島異種移植的先驅(qū)性研究，安全性良好”，建議由中國(guó)團(tuán)隊(duì)、國(guó)際異種移植協(xié)會(huì)和WHO共同主持制定全球異種移植臨床研究規(guī)范。

2008年11月，世界衛(wèi)生組織聯(lián)合國(guó)際異種移植協(xié)會(huì)、中國(guó)衛(wèi)生部在湖南省長(zhǎng)沙市召開(kāi)了全球異種移植臨床研究規(guī)范研討會(huì)，會(huì)議通過(guò)了《國(guó)際異種移植臨床研究規(guī)范》（稱(chēng)為“長(zhǎng)沙宣言”），規(guī)定了聯(lián)合國(guó)所有成員國(guó)開(kāi)展異種移植臨床研究必須遵循的基本原則和必須具備的生物安全基本條件。

2018年12月，由聯(lián)合國(guó)世界衛(wèi)生組織主辦，國(guó)際異種移植協(xié)會(huì)、中南大學(xué)和中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院承辦的“第三屆全球異種移植臨床研究規(guī)范研討會(huì)”在長(zhǎng)沙召開(kāi)，進(jìn)一步完善異種移植臨床研究國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，支持聯(lián)合國(guó)各成員國(guó)安全有效地開(kāi)展器官、組織、細(xì)胞等各種異種移植臨床研究。

2008年和2018年，世界衛(wèi)生組織選擇兩次在中國(guó)長(zhǎng)沙召開(kāi)“全球異種移植臨床研究規(guī)范研討會(huì)”，說(shuō)明了中國(guó)政府對(duì)異種移植臨床研究的規(guī)范化管理得到了國(guó)際社會(huì)的認(rèn)可，也證明了中國(guó)在移植醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域承擔(dān)了一個(gè)在國(guó)際上有影響力的大國(guó)責(zé)任。(生物谷Bioon.com）