在我國(guó)古代兵書《百戰(zhàn)奇略》中有一篇兵法，名為《必戰(zhàn)》，取“攻其必救”之意，其要旨是闡述在深入敵境作戰(zhàn)的條件下，打敗堅(jiān)壁不戰(zhàn)之?dāng)车闹笇?dǎo)原則。書中寫了一計(jì)，名曰“斷其糧草”。

我們常將抗癌比作一場(chǎng)“戰(zhàn)爭(zhēng)”。癌細(xì)胞就是“敵軍”，腫瘤病灶可以被視為敵軍的“基地”。而抗癌這場(chǎng)戰(zhàn)役，我們的終極目標(biāo)就是摧毀“基地”、殲滅“敵軍”。

那么在這場(chǎng)與癌細(xì)胞的戰(zhàn)爭(zhēng)中，各類抗癌藥物是否也能用到一些“計(jì)謀”呢？

從理論上來(lái)說(shuō)，絕大多數(shù)疾病都能夠依靠人體的免疫系統(tǒng)克服。但癌癥之所以難治，發(fā)病之后機(jī)體難以依靠免疫能力清除、甚至?xí)S時(shí)間發(fā)展病情越來(lái)越嚴(yán)重，其重要的原因之一在于，癌細(xì)胞擁有“免疫逃逸”的機(jī)制。

“免疫逃逸”從字面來(lái)看，應(yīng)當(dāng)是在形容癌細(xì)胞“滑不留手”、很難憑借免疫能力進(jìn)行打擊。事實(shí)也確實(shí)如此，那些成功生存下來(lái)并大量增殖的癌細(xì)胞， 細(xì)胞表面表達(dá)了多種能夠抑制T免疫細(xì)胞對(duì)其攻擊能力的蛋白質(zhì)，即使免疫細(xì)胞與癌細(xì)胞接觸，也無(wú)法發(fā)現(xiàn)它是一個(gè)異常的細(xì)胞，或者無(wú)法對(duì)它發(fā)動(dòng)攻擊。

除此以外，癌細(xì)胞所處的微環(huán)境，對(duì)于免疫細(xì)胞來(lái)說(shuō)也是非常的“險(xiǎn)惡”。癌細(xì)胞聚集的組織，也即是腫瘤病灶，能夠?yàn)榘┘?xì)胞的生長(zhǎng)提供適宜環(huán)境與有利條件，但卻會(huì)阻礙免疫細(xì)胞或免疫物質(zhì)進(jìn)入其中。因此，腫瘤病灶組織中浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞數(shù)量少、活性差，根本無(wú)法組織起有效的進(jìn)攻。

如被稱為“癌中之王”的胰腺癌，除了惡性程度高以外，其“免疫逃逸”的能力更強(qiáng)，因此各類免疫治療應(yīng)用更加困難。這樣的腫瘤組織可以說(shuō)是“固若金湯”，難以采用常規(guī)療法攻占。

那么從戰(zhàn)爭(zhēng)的角度來(lái)說(shuō)，有沒(méi)有什么“計(jì)謀”，能夠攻占一座固守的城池呢？

抗血管生成抑制劑屬于靶向藥物的一種，靶標(biāo)包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）等，治療的主要效果為阻斷血管的新生。腫瘤組織生長(zhǎng)迅速，伴隨其生長(zhǎng)共同擴(kuò)張的是大量能夠?yàn)槟[瘤細(xì)胞提供氧氣和營(yíng)養(yǎng)的新生血管。阻斷新生血管的生成，就如同截?cái)嗔艘蛔淌氐某浅氐摹凹Z道”，能夠達(dá)到“餓死”腫瘤的效果。

VEGF和VEGFR是一對(duì)配體，其中VEGF又分A、B、C、D、E，VEGFR又分1、2、3。它們之間具體的信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程及效果很復(fù)雜，但簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)可以理解為，對(duì)應(yīng)的VEGF與對(duì)應(yīng)的VEGFR相結(jié)合，觸發(fā)一系列復(fù)雜的過(guò)程，腫瘤的血管就能生長(zhǎng)；不論是抑制了哪一邊，只要阻斷了這種結(jié)合，就有望抑制腫瘤的血管生長(zhǎng)。

從理論上來(lái)說(shuō)，這種療效非常美好：癌細(xì)胞的增殖與腫瘤病灶的擴(kuò)張?jiān)绞茄杆伲寡苌伤幬锏寞熜Ь蛻?yīng)當(dāng)越是明顯；當(dāng)然，在實(shí)際應(yīng)用中，如何平衡這種抗血管生成的抗癌作用與副作用，仍是一道研究者們必須面對(duì)的難題?；谶@種理論，目前已經(jīng)有多款抗血管生成藥問(wèn)世，并順利進(jìn)入臨床。

與其它靶向藥物相比，抗血管生成藥物最顯著的優(yōu)勢(shì)在于，這類藥物并不需要患者的癌細(xì)胞具備某種特定的突變——換句話說(shuō)，不論敵人的城池里藏著的是步兵、騎兵，或者弓兵、槍兵，抗血管生成藥只管斷了它們的“糧草”，就完全可以起到一樣的效果。

我們都知道，胃癌是一種比較難治的惡性腫瘤。目前，臨床上已經(jīng)上市的、針對(duì)胃癌的靶向藥物為曲妥珠單抗，靶標(biāo)為HER2，在胃癌中突變率并不能令人滿意；盡管突變率接近60%的Claudin 18.2靶點(diǎn)及其抑制劑有良好的治療潛力，但相關(guān)的靶向藥物及細(xì)胞免疫療法仍處于臨床試驗(yàn)階段，如正在招募國(guó)內(nèi)患者的新藥Zolbetuximab，以及CAR-Claudin 18.2 T細(xì)胞療法CT041。

此外，可以用于治療胃癌的還有兩款抗血管生成藥物。其中一款是已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)、在國(guó)外應(yīng)用廣泛的雷莫蘆單抗，另一款則是我國(guó)自主研發(fā)、在我國(guó)獲批上市的阿帕替尼。

由于專利等原因，雷莫蘆單抗尚無(wú)向國(guó)內(nèi)市場(chǎng)推進(jìn)的計(jì)劃，但與雷莫蘆單抗作用機(jī)理相同的國(guó)產(chǎn)“Me Too”藥物金妥昔單抗已經(jīng)在招募免費(fèi)用藥的患者，顯然有望搶先一步走入市場(chǎng)。

除了這兩種可以用于治療胃癌的藥物以外，肺癌、結(jié)直腸癌、肝癌、食管癌、腹膜癌、前列腺癌、腎癌等多個(gè)癌種的治療中也有抗血管生成藥物的身影。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑貝伐珠單抗、呋喹替尼、阿柏西普，小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑尼達(dá)尼布、安羅替尼、舒尼替尼，以及重組人血管內(nèi)皮抑制素恩度，都在這場(chǎng)與癌癥的“戰(zhàn)爭(zhēng)”中，熟練地玩轉(zhuǎn)了“斷其糧草”這項(xiàng)計(jì)謀。

但這并非抗血管生成藥的全部計(jì)謀。

在各類抗血管生成抑制劑、或者說(shuō)有抗血管生成效果的藥物中，按照靶點(diǎn)分類，又可以大致分為兩類：只能抑制VEGF或者VEGFR靶點(diǎn)的藥物，以及除了這對(duì)配體以外還能夠抑制其它靶點(diǎn)的多靶點(diǎn)靶向藥物。

阿帕替尼、雷莫蘆單抗、貝伐珠單抗等藥物，以及古巴肺癌疫苗，都屬于只能抑制VEGF或VEGFR的藥物。它們的效果比較單一，僅僅是抑制腫瘤血管的生成。如古巴肺癌疫苗，其最顯著的效果是，將腫瘤的體積控制在已有的大小，阻止它長(zhǎng)大或向其它部位擴(kuò)增，以達(dá)到“荷瘤生存”的根本目的。

而另一類多靶點(diǎn)的藥物，如索拉非尼、安羅替尼、以及一款前列腺癌治療疫苗，它們能夠在發(fā)揮抗血管生成效果的同時(shí)，抑制其它靶點(diǎn)以達(dá)到抗癌的效果。

從理論上來(lái)說(shuō)，這類多靶點(diǎn)的藥物能夠發(fā)揮更加強(qiáng)大的抗癌效果：一邊斷掉癌細(xì)胞的“糧道”、讓它們?nèi)狈U(kuò)增的補(bǔ)給，一方面有針對(duì)性地派出癌細(xì)胞的“天敵”來(lái)對(duì)它們?cè)斐删珳?zhǔn)打擊，雙管齊下，兩手都要抓、兩手都要硬。

這種多靶點(diǎn)的藥物同樣是抗血管生成藥研發(fā)的重要方向，比如由我國(guó)石藥集團(tuán)研發(fā)的1.1類化學(xué)藥物HA121-28就是這樣一款“雙管齊下”的抗癌藥。HA121-28同時(shí)靶向EGFR、VEGFR、RET靶點(diǎn)，在發(fā)揮抗腫瘤效果的同時(shí)抑制病灶的血管生成，治療潛力值得關(guān)注。目前，HA121-28正在招募RET突變的非小細(xì)胞肺癌患者，有需求的患者可以聯(lián)系我們，或?qū)⒉±韴?bào)告及基因檢測(cè)報(bào)告發(fā)送給我們，申請(qǐng)用藥。

通過(guò)長(zhǎng)久以來(lái)的臨床實(shí)踐，我們都已經(jīng)清楚地認(rèn)識(shí)到，單藥治療的力量是有限度的。為了突破這種限度，多藥或多方案聯(lián)合治療的策略應(yīng)運(yùn)而生。

抗血管生成抑制劑聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物、抗血管生成抑制劑聯(lián)合放療、抗血管生成抑制劑聯(lián)合化療、抗血管生成抑制劑聯(lián)合靶向治療等雙方案聯(lián)合療法，甚至是抗血管生成抑制劑聯(lián)合化療和免疫治療的多方案聯(lián)合療法，都已經(jīng)在包括肺癌在內(nèi)的多個(gè)癌種的治療中展現(xiàn)出了非凡的潛力。

這些聯(lián)合療法的成功，都體現(xiàn)出了一種戰(zhàn)略思想——以抗血管生成的手段“斷其糧草”、遏制癌細(xì)胞的“攻勢(shì)”，再配以其它治療方案對(duì)癌細(xì)胞造成殺傷，務(wù)求做到“殲滅”敵方的效果。在癌細(xì)胞強(qiáng)大、患者自身免疫細(xì)胞占弱勢(shì)的情況下，這種“圍殲”的戰(zhàn)略思想，顯然能夠有效逆轉(zhuǎn)劣勢(shì)與被動(dòng)。

我們常說(shuō)，癌癥是各類疾病中最“狡猾”的疾病之一。這種疾病的惡性程度高、死亡率高、又難治，因此想要有效地治療它，自然也需要使用到各種各樣的“戰(zhàn)術(shù)”。

從化療到靶向治療，雖然同樣都是全身性的藥物治療，但是很顯然靶向治療的精準(zhǔn)性更強(qiáng)，是對(duì)癌癥治療水平的一次顯著提升，被譽(yù)為癌癥治療的“第二次革命”。而靶向藥物的治療過(guò)程，處處都體現(xiàn)了抗癌的“戰(zhàn)術(shù)”智慧。

我們相信，在這些科學(xué)的指導(dǎo)下，會(huì)有更多、更有效的抗癌新藥與新療法問(wèn)世，為患者帶來(lái)更長(zhǎng)生存的希望。哪怕無(wú)法真正地“攻克”癌癥，也一定能幫助患者們做到“荷瘤生存”，使癌癥成為一種能夠基本被控制住的慢性病，不再成為“洪水猛獸”，讓人“談癌色變”。