結(jié)直腸癌，或統(tǒng)稱為大腸癌，不論是在我國(guó)還是世界范圍內(nèi)，都是發(fā)病率位居第三的嚴(yán)重惡性腫瘤。根據(jù)我國(guó)的流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)結(jié)果，結(jié)直腸癌的發(fā)病率在所有惡性腫瘤中占比接近10%，且正在逐年上漲。

目前，已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于結(jié)直腸癌患者的靶向及免疫治療藥物數(shù)量很多，其中免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物和抗血管生成類藥物超過一半。除了抗血管生成類藥物的靶標(biāo)VEGF/VEGFR以外，還有許多靶標(biāo)具備良好的治療實(shí)力或潛力，如已經(jīng)明確可以用于結(jié)直腸癌治療的靶標(biāo)如EGFR、BRAF等，以及有藥物在研、但僅僅取得了初步成果的、比較“難治”的突變類型KRAS等。

EGFR是結(jié)直腸癌治療中的重要靶點(diǎn)，也是結(jié)直腸癌診療指南中推薦患者檢測(cè)的7個(gè)靶點(diǎn)之一。

在肺癌中，EGFR是一個(gè)非常重要的“老牌”靶點(diǎn)，患者數(shù)量眾多、獲批藥物也最多。而在結(jié)直腸癌的治療中，EGFR突變也具有非常重要的意義，其突變率在20%~25%左右，患者數(shù)量眾多。

一項(xiàng)由我國(guó)研究者進(jìn)行的、統(tǒng)計(jì)EGFR突變型患者病理特征和預(yù)后的研究結(jié)果顯示，EGFR在男性患者中的陽性表達(dá)率顯著高于女性患者，且多表現(xiàn)為Ⅲ、Ⅳ期的晚期結(jié)直腸癌，發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例更高，且患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)明顯更高。

就生存期來說，在相同條件下，EGFR陽性的患者與陰性患者的總生存期并沒有明顯的差異。

與KRAS等常見突變型的患者相比，EGFR突變最大的優(yōu)勢(shì)在于，已經(jīng)有西妥昔單抗和帕尼單抗兩款藥物獲批、且療效比較確切，患者的治療不會(huì)太過“迷茫”。

目前已經(jīng)獲批用于結(jié)直腸癌的EGFR抑制劑包括：

適應(yīng)癥：

EGFR陽性的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，伊立替康治療后仍進(jìn)展（與或不與伊立替康聯(lián)用）。

在納入了近1200例患者的CRYSTAL研究中，接受西妥昔單抗+FOLFIRI方案治療的患者，中位無進(jìn)展生存期8.9個(gè)月，總生存期19.9個(gè)月；僅接受FOLFIRI方案治療的患者，中位無進(jìn)展生存期8.0個(gè)月，總生存期18.6個(gè)月。

但西妥昔單抗的治療并不適用于發(fā)生了RAS突變的患者。同樣是在CRYSTAL試驗(yàn)中，RAS陽性亞組患者中，接受聯(lián)合方案治療的患者整體緩解率為31.7%，中位無進(jìn)展生存期7.4個(gè)月，中位總生存期16.4個(gè)月；而單獨(dú)接受化療的患者整體以緩解率36.0%，中位無進(jìn)展生存期7.5個(gè)月，中位總生存期17.7個(gè)月。西妥昔單抗的應(yīng)用并未能改善患者的生存期，其它類似的研究也得到了相似的結(jié)果。

適應(yīng)癥：

KRAS陰性的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療方案（與FOLFOX聯(lián)用）；

RAS陰性的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康治療后仍進(jìn)展；

EGFR陽性的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康治療后仍進(jìn)展。

在PRIME研究中，接受帕尼單抗+FOLFOX方案聯(lián)合治療的患者中位無進(jìn)展生存期為9.6個(gè)月，中位總生存期為23.8個(gè)月；僅接受FOLFOX方案治療的患者，中位無進(jìn)展生存期8.0個(gè)月，中位總生存期19.4個(gè)月。

但亞組分析結(jié)果顯示，帕尼單抗同樣不適用于發(fā)生了KRAS突變的患者。與單獨(dú)使用FOLFOX化療方案治療的患者，接受帕尼單抗+FOLFOX治療的KRAS突變陽性結(jié)直腸癌患者，總生存期反而更短。

在目前的臨床上，有許多針對(duì)EGFR突變的、頗具潛力的新藥正在進(jìn)行臨床研究并招募患者，如我國(guó)自主研發(fā)的創(chuàng)新藥物JMT-101，在結(jié)直腸癌的治療中已經(jīng)取得了比較理想的療效數(shù)據(jù)。根據(jù)2020年ASCO上公布的數(shù)據(jù)，接受JMT-101+mFOLFOX6方案治療的患者，整體緩解率達(dá)到57.1%，疾病控制率更是達(dá)到了100%！

目前，JMT-101治療EGFR突變的結(jié)直腸癌患者的臨床試驗(yàn)已經(jīng)在國(guó)內(nèi)開展，大家可以將病例資料發(fā)送至招募中心郵箱（doctorjona0404@gmail.com），或咨詢?nèi)蚰[瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部熱線（400-666-7998）以獲取更多咨詢。

與目前已經(jīng)獲批的兩款EGFR抑制劑相同，JMT-101同樣要求患者不具備RAS突變，以確保患者能夠獲得更好的療效。

RAS突變包括KRAS、HRAS、NRAS多種類型，其中KRAS突變占比最高，在所有結(jié)直腸癌患者中約占32%~40%，其他突變型約占16.7%~23.4%。

具有KRAS突變的患者發(fā)生復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)更高，腫瘤侵襲性更強(qiáng)、患者預(yù)后更差。通常情況下，KRAS突變發(fā)生在腫瘤惡變的早期，原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶的KRAS突變表達(dá)狀態(tài)高度一致。一般認(rèn)為，KRAS基因的表達(dá)狀態(tài)不會(huì)因治療而發(fā)生變化。

但RAS突變的一大特點(diǎn)在于，這一突變型的患者很難從EGFR抑制劑的治療當(dāng)中獲益。而針對(duì)RAS突變，目前有一款極具潛力的新藥正在進(jìn)行臨床研究，即KRAS抑制劑AMG510。

臨床上，針對(duì)KRAS靶點(diǎn)的研究超過30年，一路磕磕碰碰，遭遇了不少波折與失敗。AMG510是首款沖破障礙、抵達(dá)了臨床階段的KRAS G12C抑制劑，已經(jīng)在臨床前研究與初步的人體研究中展現(xiàn)出了一定的療效，并被FDA指定為孤兒藥，為患者帶來了希望。

目前，AMG510的臨床試驗(yàn)尚未正式進(jìn)入國(guó)內(nèi)，但已經(jīng)處于籌備階段，計(jì)劃首先從非小細(xì)胞肺癌的適應(yīng)癥開始，逐步突破。有興趣的患者的可以持續(xù)關(guān)注我們，以獲取最新資訊。