長(zhǎng)期以來(lái)，癌癥領(lǐng)域的專家一直在強(qiáng)調(diào)一線治療、即荷瘤狀態(tài)下患者接受的首次治療方案的重要性。一線治療方案的正確與否，很大程度上影響著、甚至是決定著患者最終的生存期。
患者們也會(huì)在治療過(guò)程中逐漸發(fā)現(xiàn)，對(duì)于前線方案耐藥之后，后線治療會(huì)變得越來(lái)越困難。大多數(shù)情況下，即使有后線治療的藥物可以選擇，響應(yīng)率與生存期也很難達(dá)到初治方案的水平。
因此，如何將初治的優(yōu)勢(shì)發(fā)揮到最佳，最大限度地提升一線治療響應(yīng)率、延長(zhǎng)患者在接受一線治療期間的緩解時(shí)間，是研究的重心之一。
疾病進(jìn)展、耐藥，為何治療越來(lái)越難？
根據(jù)一項(xiàng)發(fā)表于Science雜志上的研究結(jié)果，近三分之二的癌癥成因是基因突變。驅(qū)動(dòng)基因的發(fā)現(xiàn)，使癌癥的治療不再局限于手術(shù)的“一刀切”或化療的“洗地式打擊”，而是有了更多更加精準(zhǔn)的治療“武器”。
我們查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，在肺癌中，僅經(jīng)典的十基因突變聯(lián)合檢測(cè)，整體檢出率就可以達(dá)到約70%。大部分的患者，已經(jīng)有上市藥物可用或有希望使用到正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的新藥。
但各種藥物治療方案卻難以避免耐藥的風(fēng)險(xiǎn)。一篇2020年6月發(fā)表于Science雜志上的文章中指出，當(dāng)癌細(xì)胞暴露于各類治療手段之下的時(shí)候，會(huì)通過(guò)在DNA復(fù)制過(guò)程中產(chǎn)生大量的“錯(cuò)誤”，以期產(chǎn)生對(duì)治療手段（尤其是治療藥物）的耐藥性。
SCIENCE：發(fā)生耐藥，是癌細(xì)胞在“求生”
任何一個(gè)細(xì)胞都有求生的本能——癌細(xì)胞也不例外。2020年6月刊登于SCIENCE雜志上的一篇文章中指出，當(dāng)癌細(xì)胞感到“危險(xiǎn)”（比如暴露于各類癌癥治療手段之下）的時(shí)候，就會(huì)通過(guò)在DNA復(fù)制過(guò)程中產(chǎn)生大量的錯(cuò)誤，進(jìn)而產(chǎn)生耐藥性以求生存。
近2/3的致癌突變發(fā)生在DNA的復(fù)制過(guò)程中。與正常的復(fù)制相比，發(fā)生錯(cuò)誤的概率就像是從一套卡片當(dāng)中抽一張“王”。通過(guò)增加這些會(huì)導(dǎo)致致癌突變的“錯(cuò)誤”的發(fā)生數(shù)量、或者說(shuō)增加了“抽卡”的次數(shù)，總會(huì)有一部分癌細(xì)胞最終“抽取”到了這個(gè)耐藥突變，“抵抗”住了靶向藥物的“攻擊”，“求生”成功。
因此，對(duì)于癌癥的治療來(lái)說(shuō)，如何避免耐藥，或者在耐藥之后更換一種更有效的新治療方案，是延長(zhǎng)患者生存期的要點(diǎn)。
同時(shí)，隨著患者治療線數(shù)的增多，癌細(xì)胞的突變類型也會(huì)越來(lái)越復(fù)雜，治療變得更加困難。
研發(fā)可以用于抑制這些耐藥突變的“第二代”、“第三代”靶向藥物是延長(zhǎng)患者生存期的一種思路，像這樣“接力”使用針對(duì)同一靶點(diǎn)的多代藥物的治療方式，在癌癥治療中同樣被稱為“序貫”治療方案，是延長(zhǎng)患者生存期的有效手段之一。
但藥物研發(fā)周期較長(zhǎng)，研發(fā)出一款療效顯著的藥物的難度較大，且序貫的藥物通常只能在某些特定的耐藥突變型患者當(dāng)中發(fā)揮出最好的療效，因此序貫療法并不一定適用于每個(gè)類型的患者。
除了使用另一款藥物延長(zhǎng)患者生存期，通過(guò)聯(lián)合用藥的方案，在原有方案的基礎(chǔ)上“增加一種藥物”、以此提升一線治療的緩解率和緩解時(shí)間，也成為了研究者關(guān)注的重點(diǎn)之一。
抗血管生成抑制劑也屬于靶向治療藥物的一種，但因其效果的特殊性，這類藥物與許多其它類型的靶向藥物之間具有比較好的協(xié)同性。
EGFR抑制劑與抗血管生成類藥物之間的協(xié)同性已經(jīng)在多項(xiàng)試驗(yàn)當(dāng)中得到了充分的驗(yàn)證。
厄洛替尼+貝伐單抗：疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低40%
根據(jù)日本進(jìn)行的Ⅲ期NEJ026試驗(yàn)的研究結(jié)果，使用厄洛替尼+貝伐單抗的聯(lián)合方案治療Ⅲb或Ⅳ期EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者，中位無(wú)進(jìn)展生存期為16.9個(gè)月，與單用厄洛替尼的13.3個(gè)月相比，患者發(fā)生疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了40%。
厄洛替尼+雷莫蘆單抗：無(wú)進(jìn)展生存期19.4個(gè)月
在Ⅲ期RELAY試驗(yàn)（NCT02411448）中，使用厄洛替尼+雷莫蘆單抗治療EGFR外顯子19缺失或外顯子21 L858R突變的非小細(xì)胞肺癌患者，中位無(wú)進(jìn)展生存期為19.4個(gè)月，而接受厄洛替尼+安慰劑治療的患者，中位無(wú)進(jìn)展生存期為12.4個(gè)月；增加了雷莫蘆單抗之后，患者的無(wú)進(jìn)展生存期延長(zhǎng)了半年！
目前，厄洛替尼與雷莫蘆單抗的聯(lián)合用藥方案已經(jīng)獲得了FDA的批準(zhǔn)，作為轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的一線治療方案。
奧希替尼+貝伐單抗：一線治療無(wú)進(jìn)展生存19個(gè)月
根據(jù)一項(xiàng)日本中心的Ⅱ期研究結(jié)果，使用奧希替尼+貝伐單抗治療EGFR T790M突變的經(jīng)治非小細(xì)胞肺癌患者，整體緩解率為68%，而單獨(dú)使用奧希替尼的整體緩解率為54%。
試驗(yàn)所納入的患者當(dāng)中，包括了腦轉(zhuǎn)移患者，以及一部分曾經(jīng)在前線治療中使用過(guò)VEGF抑制劑（抗血管生成抑制劑）的患者。
而近期一項(xiàng)在初治患者中進(jìn)行的Ⅰ/Ⅱ期實(shí)驗(yàn)中，使用奧希替尼+貝伐單抗治療初治的非小細(xì)胞肺癌患者，1年無(wú)進(jìn)展生存率為76%，中位無(wú)進(jìn)展生存期19個(gè)月。試驗(yàn)所納入的患者當(dāng)中，同樣包括了31%的腦轉(zhuǎn)移患者。
使用EGFR抑制劑與化療聯(lián)合的方案，同樣也是臨床研究的重點(diǎn)之一。許多研究證實(shí)，這樣的聯(lián)合方案能夠延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期。
吉非替尼+培美曲塞：無(wú)進(jìn)展生存18.3個(gè)月、總生存41.9個(gè)月
根據(jù)一項(xiàng)來(lái)自35個(gè)亞洲中心的Ⅱ期臨床研究結(jié)果使用吉非替尼+培美曲塞治療未接受過(guò)化療的EGFR陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者，中位無(wú)進(jìn)展生存期為15.8個(gè)月；而僅接受培美曲塞治療的患者，中位無(wú)進(jìn)展生存期為10.9個(gè)月。
在另一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究中，研究者分析了吉非替尼+卡鉑/培美曲塞聯(lián)合方案與序貫方案治療非小細(xì)胞肺癌患者的療效。結(jié)果顯示，使用聯(lián)合方案治療，患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期為18.3個(gè)月，中位總生存期為41.9個(gè)月；使用序貫方案治療，患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期為15.3個(gè)月，中位總生存期為30.7個(gè)月。
吉非替尼+化療：無(wú)進(jìn)展生存期翻倍
在一項(xiàng)使用吉非替尼+化療對(duì)比吉非替尼單藥治療EGFR陽(yáng)性的不適合進(jìn)行根治性治療的Ⅲb或Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者的臨床試驗(yàn)中，吉非替尼+化療的中位治療時(shí)間為327天，而吉非替尼單藥的中位治療時(shí)間為260天。
根據(jù)目前評(píng)估的研究結(jié)果，吉非替尼+化療方案治療的患者中位無(wú)進(jìn)展生存期為16個(gè)月，中位總生存期尚未達(dá)到；而接受吉非替尼單藥的治療的患者中位無(wú)進(jìn)展生存期為8個(gè)月，中位總生存期為17個(gè)月。
肺癌專家將這項(xiàng)研究的結(jié)果評(píng)價(jià)為“令人矚目的”。但在延長(zhǎng)生存期的同時(shí)，聯(lián)合方案也會(huì)提升治療中的不良事件發(fā)生率。吉非替尼+卡鉑/培美曲塞治療的患者治療相關(guān)不良事件發(fā)生率為51%，接受吉非替尼單藥治療的患者，發(fā)生率僅為25%。
隨著分子學(xué)研究的深入，研究者們已經(jīng)明確了越來(lái)越多可能導(dǎo)致EGFR突變患者接受靶向治療預(yù)后不良的生物標(biāo)志物，比如WNT/β-catenin、某些細(xì)胞周期改變、HER2及MET擴(kuò)增等等。此外，通過(guò)RNA測(cè)序還能鑒定出一些特殊的基因融合體，這些融合突變是一類DNA測(cè)序無(wú)法捕捉到的新型耐藥機(jī)制。
TP53、RB1和NKX2-1同樣是可能發(fā)生于疾病早期和晚期的突變類型，且其中的某些突變（如PIK3CA）會(huì)隨著疾病的進(jìn)展與轉(zhuǎn)移更加頻繁地發(fā)生。而TP53和RB1這兩種突變，已經(jīng)被證實(shí)與非小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化為小細(xì)胞肺癌的病理變化相關(guān)。
我們都知道，非小細(xì)胞肺癌屬于肺癌中治療方案相對(duì)較多、患者生存情況較好的類型，而小細(xì)胞肺癌對(duì)于各類靶向治療藥物均不敏感，治療更加困難。早在2019年，來(lái)自麻省總醫(yī)院的專家就已經(jīng)在一篇發(fā)表于Journal of Clinical Oncology雜志上的報(bào)告中，闡述了TP53突變導(dǎo)致EGFR突變型非小細(xì)胞肺癌患者轉(zhuǎn)化為小細(xì)胞肺癌患者的機(jī)制。
專家指出，接受EGFR抑制劑治療的非小細(xì)胞肺癌患者，發(fā)生小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化的中位時(shí)間為17.8個(gè)月；最早于2個(gè)月即發(fā)生了轉(zhuǎn)化，最晚則是在治療5年后觀察到。
這些突變機(jī)制都有可能影響治療方案響應(yīng)時(shí)間，因此，如何針對(duì)這些分子特征，更加有效地改善治療策略，是提升患者響應(yīng)率、延長(zhǎng)患者生存期的關(guān)鍵。
目前，臨床上還有多項(xiàng)針對(duì)EGFR突變晚期非小細(xì)胞肺癌患者一線聯(lián)合治療方案的臨床試驗(yàn)，如奧希替尼+雷莫蘆單抗（Ⅱ期，NCT03909334）、奧希替尼+貝伐單抗（Ⅲ期，NCT04181060），奧希替尼+卡帕/培美曲塞（Ⅲ期，NCT04035486），奧希替尼+卡帕/培美曲塞（EGFR/TP53共突變，Ⅲ期，NCT04695925）等。
